非體外循環(huán)冠狀動脈旁路移植術(shù)圍手術(shù)期出血對術(shù)后心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)的影響

劉 巍 席子惟 顧承雄 董 然 閆振嫻 周玉杰

冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft，CABG)是急性冠狀動脈綜合征和嚴(yán)重彌漫性冠狀動脈粥樣硬化的重要治療手段之一[1]。非體外循環(huán)下冠狀動脈旁路移植術(shù)(off pump coronary artery by pass，OPCAB)因降低了體外循環(huán)相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，具有相對創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，有研究顯示其輸血率、手術(shù)率、急性腎損傷以及呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率均低于傳統(tǒng)CABG[2-3]，其手術(shù)量在我國呈逐年上升趨勢。

出血是心臟外科手術(shù)的常見并發(fā)癥之一，并且已被證實(shí)與患者的短期和長期預(yù)后都存在顯著相關(guān)性[4-5]。既往有研究提示外科圍手術(shù)期的嚴(yán)重出血可能與術(shù)后的缺血性并發(fā)癥的發(fā)生存在相關(guān)性，包括術(shù)后缺血性卒中以及心肌梗死[6]。其中，有研究顯示術(shù)后心肌梗死會顯著增加術(shù)后30d內(nèi)死亡事件的發(fā)生率[7]。由此可見，術(shù)后心肌梗死會對外科手術(shù)患者的預(yù)后產(chǎn)生重要影響，準(zhǔn)確評估患者術(shù)后心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)將對術(shù)后治療方案的選擇有重要指導(dǎo)意義。然而，目前尚缺乏關(guān)于行OPCAB術(shù)的患者的圍手術(shù)期大出血與術(shù)后心肌梗死的相關(guān)性的研究，術(shù)后心肌梗死的相關(guān)危險(xiǎn)因素也尚不明確。本研究旨在探討OPCAB圍手術(shù)期大出血與術(shù)后心肌梗死的相關(guān)性，評估大出血對于術(shù)后心肌梗死的預(yù)測價(jià)值，幫助外科醫(yī)生地評估患者的心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)并選擇合適的治療方案

資料與方法

1.臨床資料 連續(xù)納入了自2009年12月22日至2014年12月26日,在北京安貞醫(yī)院心臟內(nèi)科行冠狀動脈造影診斷為3支病變后轉(zhuǎn)由外科進(jìn)行手術(shù)治療的冠心病患者。排除標(biāo)準(zhǔn)為：①患者合并有房顫、惡心腫瘤或血液系統(tǒng)疾病；②患者術(shù)前服用了華法林；③患者術(shù)前存在嚴(yán)重腎功能不全；④OPCAB術(shù)同期行其他開胸外科手術(shù)包括瓣膜置換術(shù)等。與研究相關(guān)的術(shù)前基線資料和圍手術(shù)期變量的原始數(shù)據(jù)均由本研究的研究人員采自外科數(shù)據(jù)庫和醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)病歷。

2．出血定義和終點(diǎn)事件評價(jià) 本研究采用的是圍手術(shù)期出血通用定義(the unversal definition of perioperative bleeding，UDPB)，將該定義中的3～4級出血定義為圍手術(shù)期大出血事件，即當(dāng)患者出現(xiàn)以下任意一種情況則診斷圍手術(shù)期出血：①延遲關(guān)胸；②術(shù)后12h內(nèi)胸腔引流管引流量≥1 001mL；③術(shù)后輸注紅細(xì)胞≥5U；④術(shù)后輸注新鮮冰凍血漿≥5U；⑤再次開胸探查或者出現(xiàn)心包填塞。

本研究的主要終點(diǎn)事件為OPCAB術(shù)后的心肌梗死，參考了既往的相關(guān)文獻(xiàn)，我們將其定義為當(dāng)患者出現(xiàn)以下任意一種情況則診斷術(shù)后心肌梗死：①術(shù)后24h內(nèi)的CK-MB≥正常限的10倍(或CK≥正常限的10倍)并且較術(shù)前水平上升≥50%；②術(shù)后24h內(nèi)的CK-MB≥正常限的5倍(或CK≥正常限的5倍)并且較術(shù)前水平上升≥50%，且心電圖至少2個導(dǎo)聯(lián)中出現(xiàn)了新的Q波。

3. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)是否出現(xiàn)圍手術(shù)期出血將患者分為兩組，分別為出血組和非出血組，各組的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料的組間比較，正態(tài)分布資料應(yīng)用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布資料應(yīng)用Wilcoxon檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用百分率表示,計(jì)數(shù)資料的組間比較，正態(tài)分布資料采用卡方檢驗(yàn)，非正態(tài)分布采用非參數(shù)Kruskal-Wallis 檢驗(yàn)。在檢驗(yàn)混雜因素時，我們先使用單因素Logistic回歸方程分析性別、年齡、其他基線資料及圍手術(shù)期出血對OPCAB患者心肌梗死發(fā)生率的影響。單因素分析中所有有意義的變量，以及結(jié)合我們的臨床經(jīng)驗(yàn)被認(rèn)為對患者術(shù)后出血有預(yù)測意義的變量，均被納入另一個多因素Logistic回歸方程中檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1. 一般臨床資料及出血相關(guān)結(jié)果 本研究共納入3 830例患者，根據(jù)患者是否存在圍手術(shù)期大出血將患者分為出血組362例(9.5%)，非出血組3 468例(90.6%)。兩組患者的收縮壓(systolic blood pressure，SBP)、既往心肌梗死病史、既往心肌梗死病史、高血壓、糖尿病以及高脂血癥的發(fā)病率，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。但在年齡、BMI指數(shù)、女性所占比例、左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)以及術(shù)前Hct水平方面，兩組存在明顯差異，出血組中女性患者所占比例明顯高于非出血組(37.6%vs. 22.0%，P<0.001)，但出血組患者的BMI也略低于非出血組[(24.86±3.07)vs.(25.84±3.32)kg/m2，P<0.001]，同時其GFR、LVEF也低于非出血組，GFR：[(81.82±19.53)vs.(87.60±21.23)mL/min,P<0.001]；LVEF：[(54.50±10.29)vs.(56.34±14.27)%，P<0.001]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.全部患者中因出血而再手術(shù)者90例，HGB下降≥50g/L者1 283例(33.5%)，輸血≥4U者366例(9.6%)，術(shù)后24h胸腔引流量≥2L者19例(0.5%)。根據(jù)患者是否出現(xiàn)術(shù)后心肌梗死分為心肌梗死組和非心肌梗死組，其中心肌梗死組為202例，非心肌梗死組3 628例，對比兩組的出血相關(guān)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)生術(shù)后心肌梗死的患者中胸腔引流量≥1 001mL、輸注紅細(xì)胞≥5U、HGB差值≥50g/L 以及再手術(shù)的發(fā)生率明顯高于未出現(xiàn)術(shù)后心肌梗死的患者(P<0.05,表2)。

表1 一般臨床資料的對比

注：1mmHg=0.133kPa

表2 出血相關(guān)結(jié)果的對比[n(%)]

3.單因素及多因素分析結(jié)果 (1)本研究中一共有202例術(shù)后心肌梗死事件(5.3%)。單因素分析結(jié)果顯示圍手術(shù)期大出血(OR=1.73，95%CI: 1.16～2.59，P=0.008)會對OPCAB患者術(shù)后心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響(表3)。

表3 單因素Logistic分析結(jié)果

(2)根據(jù)單因素分析的結(jié)果，將性別、年齡、BMI、GFR、術(shù)前Hct水平、糖尿病、既往心肌梗死以及LVEF納入了Logistic回歸模型后，校正混雜因素，結(jié)果如表3所示，圍手術(shù)期大出血和GFR<60mL/min是OPCAB患者術(shù)后心肌梗死的危險(xiǎn)因素，出血患者的術(shù)后心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)比非出血患者高出90%(OR=1.90，95%CI：1.26～2.86，P=0.002,表4)。

表4 多因素Logistic分析結(jié)果

討 論

本研究通過分析3 830例行OPCAB術(shù)患者的臨床資料發(fā)現(xiàn)，圍手術(shù)期大出血會顯著增加患者術(shù)后心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提示可根據(jù)患者圍手術(shù)期出血情況評估其術(shù)后心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，從而選擇合適的、個體化的治療方案。

圍手術(shù)期大出血是心臟外科手術(shù)中常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，會對患者的短期和長期預(yù)后產(chǎn)生較大的不良影響。本研究與既往探究出血與術(shù)后不良臨床結(jié)果之間的相關(guān)性的研究結(jié)果一致。Kinnunen等發(fā)現(xiàn)，UDPB嚴(yán)重出血會導(dǎo)致患者的即刻和晚期臨床結(jié)果較差，增加了其死亡、腦卒中和急性腎損傷的風(fēng)險(xiǎn)，而UDPB被證實(shí)可較為準(zhǔn)確地衡量出血嚴(yán)重程度，并對患者的預(yù)后有一定的預(yù)測作用[8]。并且，即使是在經(jīng)EuroSCORE II評分判斷為低危(EuroSCORE II<2%)的人群當(dāng)中，出血與不良預(yù)后的相關(guān)性仍然存在[9]。本研究中將UDPB 3-4級出血定義為大出血事件，其中包括術(shù)后輸注紅細(xì)胞≥5U，但關(guān)于術(shù)后輸注紅細(xì)胞<5U是否會對患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響各研究結(jié)果不一。Kinnunen等另一個研究顯示，輸注1～2U的RBC,盡管不會對患者的病死率產(chǎn)生明顯影響，但也會增加術(shù)后其他不良事件的發(fā)生率，包括急性腎損傷、胸骨切口感染、主動脈內(nèi)球囊反搏(IABP)的發(fā)生率，以及延長患者的住院時間[10]。Paone等的研究則證實(shí),1～2U微量出血也會顯著增加患者的病死率和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)[11]。而相反的，在Stone等的研究通過分析ACUITY實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，僅輸注紅細(xì)胞≥4U會對術(shù)后1年的病死率產(chǎn)生影響，而1～3U的輸血和輸注血小板或新鮮冷凍血漿都不會對長期預(yù)后產(chǎn)生顯著不良影響[12]。Biancari等的研究提示,出血和輸血會者影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能，增加腦卒中的發(fā)生率，尤其是嚴(yán)重出血的患者腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加最為明顯[13]。盡管已經(jīng)明確圍手術(shù)期的大出血與外科手術(shù)不良預(yù)后聯(lián)系密切，然而很少有研究探究大出血是否與術(shù)后的心肌梗死存在相關(guān)性。

UDPB是由Dyke等提出,用于評估行心臟外科手術(shù)的成年患者的圍手術(shù)期出血嚴(yán)重程度的評估工具，適用于本研究的研究人群。本研究中采用UDPB標(biāo)準(zhǔn)定義大出血事件時所用的輸注紅細(xì)胞或新鮮冷凍血漿≥5U是指患者關(guān)胸后的輸血，而非術(shù)中或術(shù)前的輸血，因?yàn)榈叫g(shù)中及術(shù)前的輸血量通常無法反映患者是否有嚴(yán)重的失血[5]。

外科手術(shù)中術(shù)后心血管系統(tǒng)相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生是導(dǎo)致死亡的重要因素之一[14]。術(shù)后心肌梗死已被證實(shí)會顯著增加患者的術(shù)后的短期和遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)[15]。既往有研究提出在非心臟外科手術(shù)的圍手術(shù)期應(yīng)用β受體阻滯劑來降低患者術(shù)后心血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16-18]，從而改善患者的預(yù)后，但實(shí)際臨床工作中外科手術(shù)后，尤其是心臟外科手術(shù)后，心肌梗死的發(fā)生率仍然居高不下，可高達(dá)5%(本研究中為5.3%)[15,19]。

術(shù)后心肌梗死多發(fā)生在術(shù)后48h以內(nèi)，且很多患者不會出現(xiàn)胸痛等典型癥狀，但術(shù)后心肌梗死的患者通常預(yù)后較差，死亡風(fēng)險(xiǎn)常高于其他患者[15]?？紤]到出血的風(fēng)險(xiǎn)，臨床醫(yī)生常規(guī)要求患者在術(shù)前停用包括阿司匹林和氯吡格雷在內(nèi)的抗血小板類藥物[20]。最新的來自歐洲心臟病協(xié)會的關(guān)于雙聯(lián)抗血小板治療的指南推薦CABG術(shù)前至少停用氯吡格雷5d，阿司匹林的停藥時間則應(yīng)該根據(jù)患者的外科手術(shù)出血風(fēng)險(xiǎn)來決定[21]。但這類藥物的停用同時會增加患者術(shù)后發(fā)生腦卒中和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)[22-23]。有研究認(rèn)為可在圍手術(shù)期適當(dāng)應(yīng)用抗血小板藥物以降低腦卒中和心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Henke等研究顯示,術(shù)后心肌梗死會導(dǎo)致患者術(shù)后病死率升高，但是術(shù)前應(yīng)用阿司匹林和術(shù)后應(yīng)用β受體阻滯劑可降低死亡風(fēng)險(xiǎn)[24]。Oscarsson等一項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示,在高危人群中，圍手術(shù)期應(yīng)用阿司匹林可降低主要心血管不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，同時沒有增加患者的出血風(fēng)險(xiǎn)[25]。因此我們認(rèn)為，圍手術(shù)期抗血小板藥物及β受體阻滯劑的用藥方案應(yīng)根據(jù)患者的出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓事件風(fēng)險(xiǎn)來決定，爭取根據(jù)患者的自身狀況給出精準(zhǔn)的、個體化的治療方案。

綜上所述，本研究顯示，在OPCAB患者中圍手術(shù)期嚴(yán)重出血會明顯增加患者術(shù)后心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，圍手術(shù)期的出血對術(shù)后心肌梗死的發(fā)生有一定的預(yù)測價(jià)值，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者的具體出血情況評估患者心肌梗死風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而選擇合適的治療方案，從而改善患者的預(yù)后。