健脾清熱利濕法聯(lián)合西藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并高尿酸血癥的臨床療效及生活質(zhì)量評(píng)價(jià)*

謝欣楊 黃 嵐

（江蘇省南京市中心醫(yī)院，江蘇 南京 210018）

痛風(fēng)是單鈉尿酸鹽（MSU）沉積于骨關(guān)節(jié)、腎臟和皮下等部位，從而引發(fā)的急慢性炎癥和組織損傷，其與體內(nèi)嘌呤代謝紊亂或尿酸排泄減少所致的高尿酸血癥密切相關(guān)［1］。痛風(fēng)急性關(guān)節(jié)炎期多在清晨或午夜突然起病，關(guān)節(jié)劇痛，呈撕裂樣、刀割樣或噬咬樣，表現(xiàn)為受累關(guān)節(jié)的紅、腫、熱、痛和功能障礙，且多伴高尿酸血癥［2］。有研究報(bào)道，我國由于缺乏全國性的痛風(fēng)流行病學(xué)調(diào)查，不同地區(qū)和調(diào)查時(shí)間的分析結(jié)果表明我國的痛風(fēng)發(fā)病率在1%～3%左右，且呈逐年上升的趨勢(shì)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［3］。由于高尿酸血癥是急性痛風(fēng)發(fā)生的直接因素［4］，因此如何有效控制血尿酸水平是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)鍵目標(biāo)。針對(duì)此癥，臨床上主要給予秋水仙堿、非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素和降尿酸藥（抑尿酸生成藥、促尿酸排泄藥）等進(jìn)行治療，但長(zhǎng)期應(yīng)用不良反應(yīng)較多［5］。非布司他是一種黃嘌呤氧化酶抑制劑，其相對(duì)于別嘌醇能夠顯著降低痛風(fēng)患者的血尿酸水平，且具有良好的安全性和有效性［6-7］。在臨床中急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎多辨為濕熱蘊(yùn)結(jié)，且脾虛為濕熱病邪侵襲之根本，“脾虛濕阻、濕熱蘊(yùn)結(jié)”則為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的主要病機(jī)，故其治療應(yīng)以健脾清熱利濕為法，標(biāo)本兼治［8-9］。本研究采用健脾清熱利濕法聯(lián)合非布司他治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并高尿酸血癥的臨床療效進(jìn)行研究，并對(duì)患者的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1］；經(jīng)診斷合并有高尿酸血癥；符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中痛風(fēng)的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)［10］；年齡在 20～80歲之間；患者依從性良好且知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：近期準(zhǔn)備妊娠、處于妊娠期及哺乳期婦女；由其他關(guān)節(jié)病變疾病所致的繼發(fā)性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎者；合并心、肝、腎或造血系統(tǒng)等功能障礙者；近2周內(nèi)服用過其他抗痛風(fēng)藥物者；有精神類疾病或不能配合治療者；對(duì)本研究治療藥物過敏者。

1.2 臨床資料 103例患者均為本院2016年9月至2017年11月收治的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并高尿酸血癥患者，年齡25～72歲，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組51例與聯(lián)合組52例。兩組患者在性別、年齡、病程、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、血尿酸水平及生命體征等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

1.3 治療方法 兩組均采用基礎(chǔ)治療：發(fā)作期應(yīng)臥床休息，抬高患肢15～30°，以便保護(hù)受累關(guān)節(jié)，而在間隙期應(yīng)適當(dāng)運(yùn)動(dòng)，以改善關(guān)節(jié)血液循環(huán)；采用堿性、低嘌呤、低熱量飲食，并且禁酒煙攝入，忌高嘌呤、高脂、高糖飲食，同時(shí)飲用足夠的水，每日2～3 L，以促進(jìn)尿酸排泄；口服碳酸氫鈉片（天津力生制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字 H12020220，規(guī)格0.5 g/片），每次 2片，每日3次，以堿化尿液。對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療上另予非布司他片口服（江蘇萬邦生化醫(yī)藥集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20130058，規(guī)格 40 mg/片），每日 1片，連續(xù)治療8 d。聯(lián)合組患者在基礎(chǔ)治療上另予自擬健脾清熱利濕方：黃芪 20 g，白術(shù) 18 g，薏苡仁 18 g，土茯苓12 g，萆薢 10 g，川牛膝 15 g，車前草 12 g，黃柏 8 g，忍冬藤 8 g，山慈菇9 g，甘草4 g。藥材加水煎至300 mL，每日1劑，分早晚2次服用，連續(xù)治療8 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）比較兩組患者治療前后的癥狀積分分級(jí)量化結(jié)果，分別從患者及醫(yī)生方面采用視覺模擬量表（VAS）對(duì)關(guān)節(jié)疼痛進(jìn)行評(píng)價(jià)［10］。 2）檢測(cè)兩組患者治療前后血尿酸（BUA）、血沉（ESR）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）和C反應(yīng)蛋白（CRP）水平。 3）檢測(cè)兩組患者治療前后脂肪細(xì)胞因子脂聯(lián)素（APN）、抵抗素（RES）、白介素-6（IL-6）及白介素-37（IL-37）水平差異。 4）檢測(cè)兩組患者治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子內(nèi)皮素-1（ET-1）、一氧化氮（NO）、髓過氧化物酶（MPO）及細(xì)胞間黏附因子-1（sICAM-1）水平差異。5）比較兩組患者的臨床療效差異及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況。6）采用SF-36健康調(diào)查簡(jiǎn)表對(duì)兩組患者治療后的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，從8個(gè)分量表即生理功能（PF）、生理職能（RP）、軀體疼痛（BP）、總體健康（GH）、活力（VT）、社會(huì)功能（SF）、情感職能（RE）及精神健康（MH）分別進(jìn)行評(píng)分［11］。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考相關(guān)文獻(xiàn)［12-13］，對(duì)兩組患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)。顯效：臨床癥狀消失，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)正常，血尿酸男性＜350 μmol/L、女性＜300 μmol/L，或較治療前下降＞35%。有效：臨床癥狀、關(guān)節(jié)功能均有所改善，血尿酸男性降至≥350 μmol/L，＜417 μmol/L，女性降至≥300 μmol/L，＜357 μmol/L， 或較治療前下降20%～35%。無效：臨床癥狀、關(guān)節(jié)功能均無明顯改善甚至加重，血尿酸無下降或下降＜20%。總有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以（±s）表示，采用 t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療前后癥狀積分分級(jí)量化結(jié)果比較 見表2。兩組患者治療后關(guān)節(jié)疼痛 （患者評(píng)價(jià)、醫(yī)生評(píng)價(jià)）、關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)受限的癥狀積分分級(jí)量化結(jié)果均顯著低于治療前（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后的各癥狀積分分級(jí)量化結(jié)果均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后癥狀積分分級(jí)量化結(jié)果比較（分，x±s）

2.2 兩組治療前后BUA、ESR、WBC和CRP水平比較見表3。兩組患者治療后的BUA、ESR、WBC和CRP等常規(guī)指標(biāo)均顯著低于治療前（P＜0.05）。聯(lián)合組患者治療后的BUA、ESR和CRP均顯著低于對(duì)照組（P＜0.05），但兩組治療后的WBC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表3 兩組治療前后BUA、ESR、WBC和CRP水平比較（x±s）

2.3 兩組治療前后脂肪細(xì)胞因子水平比較 見表4。兩組患者治療后的脂肪細(xì)胞因子APN、RES、IL-6及IL-37水平與本組治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后的脂肪細(xì)胞因子APN、RES、IL-6及IL-37水平與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 兩組治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子水平比較見表5。兩組患者治療后的血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子ET-1、NO、MPO及sICAM-1水平均與本組治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。聯(lián)合組治療后的血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子ET-1、NO、MPO及sICAM-1水平與對(duì)照組治療后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后脂肪細(xì)胞因子水平比較（x±s）

表5 兩組治療前后血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子水平比較（x±s）

2.5 兩組臨床療比較 見表6。聯(lián)合組患者的臨床療效總有效率顯著高于對(duì)照組P<0.05）。

表6 兩組臨床療效比較（n）

2.6 兩組不良反應(yīng)比較 見表7。對(duì)照組患者在治療期間出現(xiàn)1例肝功能異常、2例惡心、3例皮疹，聯(lián)合組患者在治療期間則出現(xiàn)1例肝功能異常、2例惡心、2例皮疹及2例腹瀉，兩組患者的不良反應(yīng)癥狀均在停藥后自行緩解。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.795）。

表7 兩組不良反應(yīng)發(fā)生比較（n）

2.7 兩組生活質(zhì)量評(píng)分比較 見表8。聯(lián)合組患者治療后的各生活質(zhì)量分量表評(píng)分均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。

表8 兩組治療后生活質(zhì)量評(píng)價(jià)比較（分，x±s）

3 討 論

隨著我國人們的生活水平的提高及飲食結(jié)構(gòu)的改變，長(zhǎng)期高脂高糖、高蛋白、高嘌呤的飲食以及長(zhǎng)期吸煙飲酒等，痛風(fēng)患病率呈逐年增高的趨勢(shì)。痛風(fēng)因其表現(xiàn)的關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)受限、關(guān)節(jié)壓痛等癥狀以及遷延所致的腎損傷、關(guān)節(jié)損傷等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響了患者的工作、學(xué)習(xí)和生活。目前西醫(yī)常規(guī)治療的秋水仙堿、非甾體抗炎藥、皮質(zhì)激素藥物和抗酸藥等藥物大多因其不良反應(yīng)以及停藥復(fù)發(fā)等情況，限制了其臨床療效，且患者滿意度欠佳。臨床研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有顯著的臨床療效，且安全性較高［14-15］。

非布司他是2009年美國FDA批準(zhǔn)用于痛風(fēng)患者高尿酸血癥的長(zhǎng)期治療的一種新型黃嘌呤氧化酶抑制劑，能選擇性地抑制黃嘌呤氧化酶，不受酶氧化還原影響，臨床研究亦表明其能夠顯著降低高尿酸狀態(tài)，抑制炎癥因子表達(dá)，安全性較高［6，16］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎屬“痹病”范疇，其產(chǎn)生與先天稟賦不足，后天飲食不節(jié)，脾腎等臟腑功能失調(diào)有關(guān)等密切相關(guān)。元·朱丹溪《格致余論》云“痛風(fēng)者，大率因血受熱，己自沸騰，其后或涉冷水，或立濕地，或扇風(fēng)取涼，或臥地當(dāng)風(fēng)，寒涼外搏，熱血得寒，寒濁凝澀，所以作痛，夜則痛甚，行于陰也”。其闡述已表明痛風(fēng)的發(fā)生與濕邪侵襲密切相關(guān)［17］。而脾主運(yùn)化，喜燥惡濕，濕邪性重黏膩，阻遏脾之運(yùn)化，脾虛復(fù)生濕邪，內(nèi)外濕相合，濕郁化熱，濕熱膠結(jié)，瘀阻關(guān)節(jié)經(jīng)脈，氤氳黏膩，則脾氣愈虛?！秲?nèi)經(jīng)》有云“諸濕腫滿皆屬于脾”［8］。故脾虛濕蘊(yùn)則為痛風(fēng)發(fā)病之關(guān)鍵病機(jī)所在，脾虛為本，濕蘊(yùn)為標(biāo)，治療主以健脾清熱利濕為法，周仲瑛教授亦認(rèn)為治濕當(dāng)結(jié)合健脾益氣標(biāo)本兼治。

自擬健脾清熱利濕方由黃芪、白術(shù)、薏苡仁、土茯苓、萆薢、川牛膝、車前草、黃柏、忍冬藤、山慈菇及甘草所組成。其中黃芪、白術(shù)、薏苡仁共為君藥，黃芪歸肺、脾、肝、腎經(jīng)，在《本草匯言》載“黃芪，補(bǔ)肺健脾……驅(qū)風(fēng)運(yùn)毒之藥也”，在《神農(nóng)本草經(jīng)》被列為上品；白術(shù)歸脾、胃經(jīng)，健脾益氣，燥濕利水；薏苡仁歸脾、胃、肺經(jīng)。功用利水滲濕、祛濕除痹、健脾止瀉、清熱排膿，三者共用以達(dá)健脾滲濕清熱之效。土茯苓解毒除濕、通利關(guān)節(jié)，萆薢祛濕利關(guān)節(jié)，共為臣藥；川牛膝逐瘀通經(jīng)，通利關(guān)節(jié)，引藥入下焦而祛濕熱，車前草清熱滲濕，二者相須以增臣藥利濕功效，為佐助之藥。黃柏直折下焦?jié)駸岫拘?、忍冬藤祛關(guān)節(jié)紅腫熱痛，山慈菇宣痹止痛，為使藥；甘草調(diào)和諸藥，共奏健脾清熱利濕之功。急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及高尿酸血癥的臨床研究均以血尿酸、血沉、CRP以及白細(xì)胞計(jì)數(shù)等作為常規(guī)的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)療效進(jìn)行考察，本研究在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步增加了相關(guān)的功能因子進(jìn)行評(píng)價(jià)。有研究報(bào)道［17-18］，患者體內(nèi)的脂肪細(xì)胞因子APN、RES、IL-6與IL-37均能通過直接或者間接的方式與急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎和高尿酸血癥密切相關(guān)。同時(shí)亦有研究報(bào)道［19］，痛風(fēng)患者體內(nèi)存在明顯的血管內(nèi)皮功能異常，會(huì)增加冠心病等血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。本研究通過增加上述相關(guān)的功能因子指標(biāo)，擬從多角度對(duì)本研究的療效加以確證。

研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療均對(duì)急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并高尿酸血癥有一定的臨床效果，但聯(lián)合組的臨床總有效率顯著高于對(duì)照組。其中聯(lián)合組治療后的關(guān)節(jié)疼痛（患者評(píng)價(jià)、醫(yī)生評(píng)價(jià)）、關(guān)節(jié)腫脹、活動(dòng)受限的癥狀積分分級(jí)量化結(jié)果均顯著低于對(duì)照組。聯(lián)合組患者治療后的BUA、ESR和CRP均顯著低于對(duì)照組，但兩組治療后的WBC則無顯著差異。聯(lián)合組治療后的脂肪細(xì)胞因子（APN、RES、IL-6 及 IL-37）水平以及血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子（ET-1、NO、MPO 及 sICAM-1）水平與對(duì)照組治療后相比均有顯著差異。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。且SF-36量表對(duì)兩組患者治療后的生活質(zhì)量評(píng)價(jià)表明，聯(lián)合組患者改善的生活質(zhì)量效果更佳。

綜上所述，采用健脾清熱利濕法聯(lián)合非布司他治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并高尿酸血癥能夠顯著改善臨床癥狀，降低血尿酸，調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮細(xì)胞相關(guān)因子水平，顯著提高臨床療效，適用于臨床上急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎合并高尿酸血癥的治療。