酚類化合物在脂肪生成和肥胖發(fā)生中的作用研究進(jìn)展

王振宇，葛勝晗，孔子浩，黃志偉，曾紹校，鄭寶東，林少玲*

（福建農(nóng)林大學(xué)食品科學(xué)學(xué)院，福建省特種淀粉品質(zhì)科學(xué)與技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中愛國際合作食品物質(zhì)學(xué)與結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)研究中心，福建 福州 350002）

肥胖是世界范圍內(nèi)的主要健康問題之一，也是多種慢性疾病的危險(xiǎn)因素，主要是由體內(nèi)脂肪細(xì)胞因子分泌增加引起的，臨床表現(xiàn)為體質(zhì)量增加、腰圍變寬、臀圍變大等癥狀，此外也伴隨著血壓升高、血脂異常、炎癥反應(yīng)、血栓等并發(fā)癥的出現(xiàn)。該病的高發(fā)生率使它成為一個(gè)世界性難題，每年至少有280萬 名成年人因肥胖而死亡[1]。目前，已有藥物用于肥胖癥的治療，主要基于以下3 個(gè)方面：1）減少高熱量食物攝入，如苯丁胺；2）抑制胃腸道脂肪酶活力，防止食物中脂肪的吸收，如奧利司他；3）攝取食欲抑制類減重產(chǎn)品，減少饑餓感，增加飽腹感[2-3]。然而，這些藥物表現(xiàn)出的療效卻不盡人意，而且還會(huì)產(chǎn)生如使患者神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、失眠多夢(mèng)等副作用。植物中的天然功能性成分如膳食纖維、植物甾醇、膳食鈣等用于肥胖的輔助治療已成為可能，而酚類化合物，作為植物性功能成分的重要成員，通過體內(nèi)、體外大量研究表明它具有一定的降脂減肥作用，這無疑為人類的健康帶來無可估量的益處[4-5]。

1 酚類化合物分類及主要食物來源

酚類化合物是植物在生長過程中合成的次生代謝產(chǎn)物，圖1列舉了植物中酚類化合物的存在狀態(tài)、大致分類、主要的食物來源及結(jié)構(gòu)。根據(jù)多酚的結(jié)構(gòu)特性，大致可分為非黃酮類如酚酸、黃酮類以及高度聚合物單寧3大類，其中羥基苯甲酸、羥基肉桂酸是主要的酚酸類化合物，主要存在于莓、梨、蘋果等水果以及土豆、生菜、菠菜等蔬菜中。黃酮類化合物是另一類重要的酚類化合物，在水果、蔬菜、谷物和飲料（如茶、咖啡和紅酒）中較為常見，其可分為6 個(gè)亞組，即黃酮醇、黃酮、黃烷醇、花青素、異黃酮、黃烷酮。而其他多酚類物質(zhì)如單寧，作為高分子多元酚類化合物，可分為水解單寧（鞣花單寧）和縮合單寧（原花色素），以植物果實(shí)（桃子、漿果、豌豆）、木質(zhì)部、果皮、根部等食物所含比例較高。而這些酚類化合物在植物體內(nèi)主要以可溶性多酚和不溶性多酚兩種形式存在，可溶性多酚主要存在細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)的液泡中，而不溶性多酚則以醚鍵、酯鍵和碳碳鍵等共價(jià)鍵與結(jié)構(gòu)蛋白、纖維素和果膠等大分子物質(zhì)結(jié)合于細(xì)胞壁中[6-7]。

2 酚類化合物體內(nèi)吸收途徑

人體可通過攝取食物使食物中酚類成分進(jìn)入胃、腸等消化道，被吸收利用，從而實(shí)現(xiàn)健康益處。據(jù)估計(jì)，48%的膳食多酚在小腸變得生物可接受，其余52%在大腸[8]，圖2展示了酚類物質(zhì)進(jìn)入腸道后的吸收途徑以及可能帶來的益生功效。食物中的酚類物質(zhì)可在腸黏膜細(xì)胞肉桂酰酯酶（圖2A）、小腸絨毛邊緣的乳糖酶-根皮苷水解酶（圖2C）、腸上皮細(xì)胞β-葡萄糖苷酶（圖2D）等腸道酶的作用以及鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)用載體（sodium-dependent glucose transporters，SGLT）1（圖2B）的參與下，得以釋放[9]，而結(jié)腸部位是主要發(fā)生場(chǎng)所，僅有少量被胃和小腸吸收[10]。研究表明腸道微生物酶可破壞細(xì)胞壁和斷裂與結(jié)合酚相連的共價(jià)鍵，從而使游離酚和結(jié)合酚脫離束縛，得以釋放[11]。小腸絨毛邊緣的乳糖酶-根皮苷水解酶（lactase phloridzine hydrolase，LPH）被證明能夠水解一部分黃酮和異黃酮苷化合物[12]，如Sesink等[13]通過大鼠體內(nèi)研究認(rèn)為異槲皮苷可能僅僅通過LPH水解，才能被腸道所吸收利用；因此，LPH可能對(duì)黃酮類化合物的吸收起重要的作用。此外，其他酚類成分如苷類則可通過SGLT1被輸送到腸上皮細(xì)胞，被細(xì)胞吸收，進(jìn)而發(fā)揮其功效[14]。所以，當(dāng)食物中酚類物質(zhì)（游離酚和結(jié)合酚）進(jìn)入到人體胃腸道時(shí)，在腸道酶、微生物等的作用下，通過體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)到達(dá)組織和細(xì)胞[11]，發(fā)揮其促進(jìn)健康益處的作用，如抑制膽固醇合成和促進(jìn)脂質(zhì)體氧化[15]，調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝酶的活性、抑制食物中脂肪消化和吸收、促進(jìn)體內(nèi)能量消耗以及抑制脂肪細(xì)胞分化、生成，加速脂肪細(xì)胞的凋亡以及脂肪分解等，降低脂肪在體內(nèi)的貯存。

圖 2 酚類化合物在腸道的主要吸收途徑[9]Fig. 2 Absorption pathways of phenolic compounds through the gastrointestinal tract[9]

3 酚類化合物與脂肪組織

脂肪組織具有不同的顏色、形態(tài)、代謝功能、生化特性和基因表達(dá)模式，哺乳動(dòng)物（包括人類和小鼠）具有兩種截然不同的脂肪，即白色脂肪和棕色脂肪[16]。白色脂肪廣泛分布在體內(nèi)皮下組織和內(nèi)臟周圍，主要功能是保護(hù)器官、負(fù)責(zé)儲(chǔ)存多余的熱能以備不時(shí)之需，若過多也可能對(duì)健康有負(fù)面影響，從而引起胰島素抵抗、代謝綜合征和肥胖病等疾病的發(fā)生。棕色脂肪主要位于人體頸部以及肩胛骨，能夠燃燒儲(chǔ)存為脂肪的能量，同時(shí)消耗葡萄糖并燃燒脂肪將其轉(zhuǎn)變?yōu)闊崃縖17-18]。棕色脂肪細(xì)胞根據(jù)其形態(tài)和功能的區(qū)別，又可分為兩類：典型棕色脂肪和第三類脂肪細(xì)胞（米色脂肪細(xì)胞），米色脂肪細(xì)胞位于白色脂肪（鼠）、鎖骨（人體）中，可促進(jìn)體內(nèi)能量的消耗[19]，表1列舉了3 種脂肪組織在人體和動(dòng)物體的主要部位。脂肪組織的棕色化被認(rèn)為是預(yù)防和治療肥胖和相關(guān)代謝疾病的有效手段，已有研究表明表沒食子兒茶素沒食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）能降低小鼠附睪周圍白色脂肪組織的質(zhì)量，同時(shí)，也能降低棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪含量，使其能量代謝增加，控制體質(zhì)量的增長；而白藜蘆醇可通過促進(jìn)白色脂肪組織轉(zhuǎn)化成棕色或米色脂肪組織，以增加脂肪細(xì)胞能量消耗和減少體內(nèi)總脂肪量[20-21]。Dulloo等[22]也指出，綠茶提取物（富含兒茶素）可促進(jìn)去甲腎上素的釋放，刺激棕色脂肪組織產(chǎn)熱，從而達(dá)到控制體質(zhì)量的目的。

表 1 3 種脂肪組織在動(dòng)物和人體的主要部位Table 1 Three kinds of adipose tissue in animals and human

4 酚類化合物對(duì)脂肪炎癥的影響

肥胖者脂肪組織的炎癥現(xiàn)象是最近關(guān)于肥胖及相關(guān)代謝疾病研究的重點(diǎn)。脂肪組織是最先被發(fā)現(xiàn)炎癥與肥胖癥相關(guān)的部位，而肥胖程度與炎癥水平之間存在直接的關(guān)系，所以有學(xué)者開始用“慢性低度炎癥反應(yīng)狀態(tài)”描述肥胖[23]。抑制炎癥的發(fā)生可降低脂質(zhì)過度積累，有幾個(gè)基因（TNF-α、IL-10、IL-6）已被確定與參與炎癥相關(guān)，白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）是炎癥急性期合成的重要介質(zhì)，可促進(jìn)炎癥的發(fā)生[24]，而IL-10是一種有效的抗炎性因子，可阻斷促炎性反應(yīng)細(xì)胞因子、炎癥趨化因子和細(xì)胞表面分子的基因[25]，而植物中的酚類化合物則可通過調(diào)節(jié)這些基因的表達(dá)，從而干擾活化蛋白（activator protein-1，AP-1）、核因子кB（nuclear factor-кB，NF-кB）轉(zhuǎn)錄，進(jìn)而直接或者間接阻止環(huán)氧酶cox-2的表達(dá)，從而抑制炎癥反應(yīng)，其作用機(jī)理如圖3所示。研究表明經(jīng)常飲食富含多酚的食物對(duì)炎癥的產(chǎn)生具有一定的抑制作用，可減少肥胖癥的發(fā)生率，這可能與其提高葡萄糖的利用率和抑制炎性細(xì)胞因子的活性有關(guān)[27-28]。如葡萄多酚有利于IL10基因產(chǎn)生、促進(jìn)脂聯(lián)素的分泌，漿果多酚在促進(jìn)脂聯(lián)素生成的同時(shí)也可抑制TNF-α基因表達(dá)，這使得機(jī)體脂肪代謝異常的發(fā)生率大大降低[29-30]。此外，一些黃酮類化合物如槲皮素能降低TNF-α基因的表達(dá)，影響組織細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用，使機(jī)體糖代謝平衡，而花青素則可直接有效地抑制cox-2活力，從而抑制脂肪炎癥現(xiàn)象，進(jìn)而防止肥胖癥的發(fā)生[31-32]。眾所周知，經(jīng)常喝茶具有降脂減肥的作用，這與茶葉中的多酚類物質(zhì)不無關(guān)系，據(jù)報(bào)道綠茶多酚不僅能減少IL-6生成，更能誘導(dǎo)IL-10生成[33]，而茶黃素不僅能抑制c-fos和c-jun基因，同時(shí)也能抑制產(chǎn)生細(xì)胞因子基因如TNF-α、NF-κB以及IL-6，最終達(dá)到抗炎作用[34]，這為以前研究所得結(jié)論——茶多酚具有較好抗肥胖效果提供了機(jī)理證據(jù)。

圖 3 酚類化合物對(duì)炎癥細(xì)胞因子的影響[26]Fig. 3 Effects of polyphenols on inf l ammatory cytokines[26]

5 酚類化合物對(duì)動(dòng)物體的抗肥胖作用

酚類化合物在動(dòng)物體內(nèi)的潛在抗肥胖作用已在一些研究中被報(bào)道，如表2列舉了一些多酚物質(zhì)和富含酚類的食物對(duì)小鼠體質(zhì)量以及血清常規(guī)指標(biāo)的影響。Chen Qiuping等[35]以100 mg/kg的劑量灌胃小鼠油茶多酚30 d，發(fā)現(xiàn)小鼠的體質(zhì)量以及血清中總膽固醇與對(duì)照組相比顯著降低，而脂蛋白和甘油三酯的含量則無明顯差異，但提高劑量使各項(xiàng)指標(biāo)顯著性增強(qiáng)；無獨(dú)有偶，Liang Xing等[36]的研究也表明提高多酚灌胃小鼠的劑量，可降低小鼠體內(nèi)膽固醇、甘油三酯的含量以及葡萄糖濃度，與此同時(shí)，也減少了脂肪在肝臟的堆積。此外，一些黃酮類化合物如兒茶素、花青素、槲皮素等被已被證實(shí)在肥胖癥的治療中發(fā)揮著重要作用。如以茉莉花茶分離的兒茶素（劑量5.7 g/kg）灌胃老鼠4 周，可促使小鼠的體質(zhì)量、血清生化指標(biāo)（總膽固醇和甘油三酯）和肝臟內(nèi)脂質(zhì)水平等降低，因此長期飲用茶有利于抑制飲食引起的肥胖[37]。另外，Jayaprakasam等[38]報(bào)道稱灌胃小鼠花青素劑量1 g/kg時(shí)，與高脂組相比，樣品組的體質(zhì)量以及葡萄糖濃度明顯下降，說明花青素能夠抑制體質(zhì)量增加，對(duì)肥胖的產(chǎn)生具有一定的抑制作用。而在小鼠身上進(jìn)行的另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)表明槲皮素能明顯降低老鼠體質(zhì)量，甘油三酯、膽固醇的含量以及葡萄糖濃度[39]。但有時(shí)單一組分酚類化合物作用效果不強(qiáng)，而恰以混合物的形式存在或許會(huì)發(fā)揮更好的抑制肥胖效果，如Huang Yuwen等[40]采用質(zhì)量分?jǐn)?shù)0.1% EGCG和0.2%紅茶提取物（含質(zhì)量分?jǐn)?shù)15% EGCG）探討對(duì)小鼠體質(zhì)量影響，發(fā)現(xiàn)EGCG組與肥胖組相比沒有顯著區(qū)別，而紅茶提取物卻可顯著降低小鼠體質(zhì)量、脂肪組織含量，可能原因是紅茶提取物中另外所含的茶黃素也對(duì)脂肪合成酶和脂肪酶產(chǎn)生了抑制作用。綜上所述，動(dòng)物模型驗(yàn)證結(jié)果表明酚類化合物具有降脂減肥的功效，其作用的效果與酚類成分和酚類含量息息相關(guān)。

表 2 酚類化合物對(duì)動(dòng)物體的抗肥胖作用Table 2 Anti-obesity effect of polyphenols in animals

6 酚類化合物對(duì)人體的抗肥胖作用

體外實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物模型體內(nèi)研究表明酚類化合物能夠影響脂肪代謝，抑制脂肪細(xì)胞的生成。而臨床干預(yù)研究也表明攝入酚類化合物可對(duì)肥胖人群的體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、腰圍和體脂量等產(chǎn)生一定的抑制效果，表3例舉了短期或長期攝取酚類化合物對(duì)人體的脂肪生成和肥胖的影響研究。眾所周知，植物的果實(shí)中富含多酚等功能性成分，而人體通過攝食這些富含酚類物質(zhì)的食物，可對(duì)肥胖癥的發(fā)生起抑制作用。如飲食可可多酚6 個(gè)月雖對(duì)人體的BMI、腰圍等指標(biāo)的降低影響不顯著（P＞0.05），但卻能夠提高人體的高密度脂蛋白含量，并降低血液的甘油三酯和血糖含量（P＜0.05）[41]；每天給予測(cè)試者300 mg野櫻莓多酚提取物，持續(xù)2 個(gè)月，測(cè)試者的BMI、血壓、甘油三酯等指標(biāo)都有顯著的降低（P＜0.05）[42]。此外通過體內(nèi)活性實(shí)驗(yàn)，也證明了一些黃酮類純品如染料木素、槲皮素、白藜蘆醇、兒茶酚能夠下調(diào)某些脂質(zhì)參數(shù)，如研究表明染料木素可降低低密度脂蛋白的含量，槲皮素能同時(shí)下調(diào)低密度脂蛋白以及血壓水平，從而降低體內(nèi)膽固醇含量[32,44]；飲食白藜蘆醇3 個(gè)月后人的BMI、腰圍、血糖含量都顯著降低[46]；兒茶酚對(duì)人BMI、腰圍和甘油三酯含量也都有明顯的抑制作用（P＜0.05）[47]。此外，一些廢棄料如果皮或樹皮，由于富含多酚類成分，也可抑制脂肪生成和肥胖產(chǎn)生，如桂皮多酚提取物可顯著減少人體脂含量，增加瘦肉比例，降低血糖含量（P＜0.01）[43]，橘皮苷不僅能下調(diào)低密度脂蛋白，而且能抑制胰島素抵抗，控制血糖平衡[45]。所以，酚類化合物可通過影響人體的一些指標(biāo)來降低人體內(nèi)的脂肪含量，進(jìn)而控制肥胖癥的發(fā)生，但目前實(shí)驗(yàn)對(duì)象主要還是動(dòng)物，從人體實(shí)驗(yàn)中可以獲得的可靠數(shù)據(jù)并不多，還需要更多的人體實(shí)驗(yàn)來證明酚類化合物的降脂減肥功效。

表 3 酚類化合物對(duì)人體的抗肥胖作用Table 3 Anti-obesity effect of polyphenols in humans

7 酚類化合物降脂減肥的機(jī)理

從細(xì)胞生物學(xué)角度來說，肥胖包括脂肪細(xì)胞體積增大（脂肪的合成或分解）和脂肪細(xì)胞數(shù)目增加（前體脂肪細(xì)胞增殖分化）。而脂肪細(xì)胞增殖、分化失常引起脂肪組織過多堆積，導(dǎo)致肥胖癥的發(fā)生。研究表明酚類化合物可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝酶的活性，抑制食物中脂肪在體內(nèi)的消化與吸收，或者加快膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及體內(nèi)能量消耗以及調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子等，從而影響脂肪的合成或分解，最終降低機(jī)體內(nèi)的脂肪含量，抑制肥胖癥的發(fā)生。

7.1 調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝酶的活性

細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)主要是在脂肪合成酶和脂肪分解酶的作用下進(jìn)行合成與分解的，而酚類化合物則可影響這些代謝酶（甘油三酯脂肪酶、激素敏感性甘油三酯脂肪酶、胰脂肪酶等）的活性，從而加速體內(nèi)脂肪動(dòng)員，使脂肪細(xì)胞質(zhì)量減輕、體積變小，從而達(dá)到抑制肥胖癥的效果。

7.1.1 甘油三酯脂肪酶

酚類化合物可通過提高脂肪代謝相關(guān)酶活性如甘油三酯脂肪酶（adipose triglyceride lipase，ATGL）、激素敏感性脂肪酶（hormone sensitive lipase，HSL）等，從而促進(jìn)脂肪氧化分解為脂肪酸和甘油，最終以CO2和水的形式排出體外，達(dá)到降脂減肥的功效（圖4）。陳美珍等[48]以大鼠為研究對(duì)象，通過實(shí)驗(yàn)證實(shí)烏龍茶可顯著降低飲食誘導(dǎo)肥胖型大鼠血清的濃度并有效抑制大鼠體質(zhì)量增加，主要因?yàn)榧に孛舾兄久傅幕钚栽跒觚埐璧淖饔孟驴傻玫教嵘?，使得體內(nèi)脂肪組織的氧化分解速度加快。郭慧敏[49]研究認(rèn)為山楂提取液能抑制小鼠體質(zhì)量增長和減少體脂含量的部分原因是由于提取液中的黃酮類成分可以提高激素敏感性脂肪酶的活性，顯著地促進(jìn)脂肪組織釋放脂肪酸。而以富含酚類物質(zhì)的仙草萃取物處理肥胖大鼠，發(fā)現(xiàn)鼠肝臟內(nèi)脂質(zhì)、膽固醇含量、脂肪組織質(zhì)量以及脂肪細(xì)胞內(nèi)甘油三酯含量等顯著地降低，其原因可能是萃取物中的酚類物質(zhì)（綠原酸、水楊酸、咖啡酸等）促進(jìn)了脂質(zhì)分解代謝關(guān)鍵酶ATGL和HSL的表達(dá)[50]。另外，一些酚類化合物也可通過影響參與脂肪酸和甘油三酯合成酶的mRNA的表達(dá)，繼而抑制有關(guān)代謝酶的活性，從而降低脂肪在體內(nèi)的積累[51]。

圖 4 酚類化合物對(duì)脂肪分解酶的影響Fig. 4 Effects of phenolic compounds on lipolytic enzymes

7.1.2 胰脂肪酶

胰脂肪酶是水解膳食脂肪最重要的酶，經(jīng)過胰脂肪酶的消化，飲食中的脂肪得以被人體吸收[52]。因此，若人們可通過攝取植物中的天然成分而達(dá)到抑制其活性的效果，則有望控制體質(zhì)量增長和治療肥胖，而黃酮、苷類等一些酚類化合物等作為植物化學(xué)物抑制劑已有研究表明其能抑制胰脂肪酶活性[53]，它不像奧利司他等藥物，既不會(huì)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，又不影響營養(yǎng)的消化吸收，這無疑將為肥胖病的治療帶來福音。烏龍茶（富含54 種酚類化合物）能夠預(yù)防肥胖和改善脂質(zhì)代謝，一個(gè)重要的原因是這些酚類化合物如EGCG和酯化的黃烷-3-醇能夠?qū)σ戎久府a(chǎn)生明顯的抑制作用[54]。另外Ikeda等[55]在大鼠的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，比較剛攝食的大鼠飲食兒茶素前后的TG含量變化，發(fā)現(xiàn)兒茶素能降低TG含量，且劑量越大，效果越顯著，其可能的機(jī)制是酚類化合物使胰脂肪酶的活性得到抑制，從而延緩了胃腸道對(duì)TG的吸收。皂苷，也被稱為三萜類化合物，同屬于酚類化合物[5]，通過體外和小鼠模型的大量研究證實(shí)，粗皂苷能抑制胰腺脂肪酶活性，可抑制人體胃腸道對(duì)食物中脂肪的吸收，從而減少外源性脂肪進(jìn)入機(jī)體，抑制脂肪在體內(nèi)沉積[56-57]。

7.1.3 腺苷酸活化蛋白激酶

圖 5 AMPK激活對(duì)哺乳動(dòng)物肝臟、骨骼肌和脂肪組織的脂質(zhì)代謝影響[60]Fig. 5 Lipid metabolism induced by AMPK activation in liver, skeletal muscle and adipose tissues of mammals[60]

脂質(zhì)在脂肪分解酶的作用下可形成游離脂肪酸并氧化供能，然而，過剩的游離脂肪酸在肝臟、骨骼肌、脂肪組織中卻可以重新合成脂肪。而腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）作為調(diào)節(jié)能量代謝的關(guān)鍵因子，一旦被激活，則可促進(jìn)脂肪酸的氧化，減少體內(nèi)脂肪的生成[58-59]。如圖5所示，在脂肪組織中，AMPK激活可減少葡萄糖和甘油三酯形成新的脂肪酸。在肝臟中，AMPK控制血糖平衡主要通過下調(diào)糖異生基因的表達(dá)，抑制丙酮酸異生成葡萄糖，進(jìn)一步抑制乙酰-輔酶A轉(zhuǎn)化為脂肪酸和合成膽固醇，并加速脂肪酸氧化分解為CO2，以降低多余的游離脂肪酸重新合成甘油三酯的機(jī)率，減少了體內(nèi)脂肪的生成。在骨骼肌中，由于AMPK的激活，使糖原合成酶失活，糖酵解和葡萄糖氧化速度加快，同時(shí)抑制糖原合成和糖異生，降低葡萄糖向脂肪的轉(zhuǎn)化率。目前，已有相關(guān)研究表明植物多酚提取物具有激活A(yù)MPK和抑制脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、HSL等酶活性的功效[61-62]。如Wu等[63]研究發(fā)現(xiàn)佛手瓜莖多酚提取物可降低肝細(xì)胞中脂肪積累量，一方面是因?yàn)锳MPK磷酸化了FAS、HMG-CoA還原酶（膽固醇合成的關(guān)鍵酶），抑制其活性；另一方面AMPK減少了脂肪細(xì)胞分化基因SREBP1的表達(dá)，從而抑制了脂肪合成。Mukai等[64]認(rèn)為紅小豆多酚能激活A(yù)MPK，磷酸化乙酰輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase，ACC），使ACC失去活性，同時(shí)抑制了基因SREBP-1c的表達(dá)，致使大鼠肝臟的脂質(zhì)含量下降。Herranz-López等[65]認(rèn)為AMPK激活是馬鞭草酚類物質(zhì)降低小鼠脂肪生成和加速脂肪酸氧化的關(guān)鍵因素。因此，充分認(rèn)識(shí)酚類化合物對(duì)AMPK信號(hào)通路的作用，有望將其作為治療肥胖的藥理學(xué)靶點(diǎn)。

7.2 促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及體內(nèi)能量消耗

酚類化合物一方面能通過抑制不飽和脂肪酸的氧化，減少其氧化物在動(dòng)脈壁上沉積，從而預(yù)防高脂血癥；另一方面，也可通過刺激生熱作用增加人體內(nèi)棕色脂肪組織產(chǎn)熱，起到減肥的效果[22,66]。長期攝取富含酚類成分的食物能夠降血壓降血脂，其原因可能在于減少了腸道對(duì)膽固醇的吸收[67]。L?est等[68]研究將綠茶提取物以及兒茶素以不同的劑量灌胃大鼠（切除卵巢），結(jié)果發(fā)現(xiàn)淋巴中膽固醇含量依劑量增加而顯著降低，最主要的原因是由于EGCG為主的兒茶素使胰腺磷脂酶的活性得到降低，從而抑制了膽固醇吸收。Davies等[69]也研究發(fā)現(xiàn)中度高膽固醇血癥患者（7男8女）飲用紅茶3 周后，這些患者體內(nèi)的TC和LDL-C水平得到很大程度的降低，可能的原因是紅茶中的多酚類化合物促進(jìn)了腸道內(nèi)脂質(zhì)的氧化并抑制了膽固醇吸收。因此，酚類化合物具有抑制腸道對(duì)膽固醇吸收的作用。

7.3 影響脂肪細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子

肥胖發(fā)生的病理機(jī)制是脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加和體積的增大，而前脂肪細(xì)胞的增殖和分化對(duì)上述過程起著極其重要的作用。細(xì)胞分化的本質(zhì)是基因表達(dá)模式的轉(zhuǎn)變，由于脂肪細(xì)胞在分化中特定基因被誘導(dǎo)表達(dá)，所以發(fā)生細(xì)胞脂肪積累和形態(tài)學(xué)上的變化。目前，已經(jīng)鑒定出的對(duì)脂肪生成和脂肪細(xì)胞分化有直接影響的轉(zhuǎn)錄因子即：過氧化物酶體增殖激活受體（peroxisome proliferatoractivated receptor，PPAR）、增強(qiáng)子結(jié)合蛋白（CCAAT/enhancer binding protein，C/EBP），而脂肪細(xì)胞決定與分化依賴因子1/固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1（adipocyte determination and differentiation factor-l/steroid regulatory element binding proteins-l，ADD1/SREBP1）可通過刺激PPAR的表達(dá)進(jìn)而間接影響脂肪細(xì)胞分化，這些轉(zhuǎn)錄因子是前脂肪細(xì)胞分化成脂肪細(xì)胞的關(guān)鍵所在[70-71]，圖6揭示了這些轉(zhuǎn)錄因子間的相互作用對(duì)脂肪細(xì)胞分裂分化的影響，即不含脂滴的前脂肪細(xì)胞（圖6a）定向分化為充滿脂滴的脂肪細(xì)胞（圖6b），其中包括脂類合成酶表達(dá)，脂質(zhì)聚集和對(duì)胰島素敏感性增加等生物學(xué)變化[73]。一些酚類物質(zhì)如黃烷醇[74]、黃酮醇[75]、肉桂酸類衍生物[75-76]、黃酮[77]等具有預(yù)防肥胖的功能，可能原因是這些酚類成分下調(diào)了某些脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子（C/EBP、PPAR、ADD1/SREBP1）的mRNA表達(dá)量，進(jìn)而抑制白色脂肪細(xì)胞的分化，從而減少了脂肪在體內(nèi)的積聚量。Chang等[78]以桑葉多酚處理3T3-L1脂肪細(xì)胞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有關(guān)脂肪形成及脂類代謝相關(guān)基因如SREBP1和PPARγ的表達(dá)受到抑制；而游義琳等[79]以BAT-cMyc（棕色脂肪）細(xì)胞為研究模型，結(jié)果表明桑椹多酚提取物可顯著上調(diào)C/EBPα和C/EBPδ兩個(gè)基因的表達(dá)（P＜0.05），從而促使了棕色脂肪的分裂分化，使體內(nèi)能量的消耗加快，減少體質(zhì)量的增加。此外，一些多酚單體如鄰香豆酸、蘆丁、白藜蘆醇等可調(diào)節(jié)脂質(zhì)的合成和積累，改善脂肪代謝綜合征的癥狀，主要原因是PPARγ和C/EBPα基因在3T3-L1脂肪細(xì)胞的表達(dá)受到抑制[75,80]。但也有例外，如單體EGCG雖能促進(jìn)PPARγ的表達(dá)，而最終細(xì)胞內(nèi)甘油三酯的含量降低，其主要原因是EGCG下調(diào)了其他轉(zhuǎn)錄因子C/EBPα和C/EBPβ的mRNA表達(dá)量，最終抑制了3T3-L1脂肪細(xì)胞的分化[81]。以上這些研究表明酚類化合物可通過調(diào)控脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)，進(jìn)而達(dá)到降脂減肥的效果，這為肥胖病的有效治療提供了科學(xué)思路。

圖 6 酚類化合物對(duì)脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子的影響[72]Fig. 6 Effects of phenolic compounds on adipocyte transcription factors[72]

8 結(jié) 語

植物富含功能性成分多酚，眾多的體外及體內(nèi)研究表明植物酚類物質(zhì)可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)代謝酶的活性、促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)及體內(nèi)能量消耗、影響脂肪細(xì)胞分化相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子等，達(dá)到降低血糖、膽固醇、甘油三酯等含量，從而控制體質(zhì)量，抑制肥胖病的發(fā)生。然而，這些結(jié)果仍然具有不一致和不完整性，需要更多的研究來證明多酚類物質(zhì)在肥胖防治方面的效果。此外，酚類化合物在以動(dòng)物為模型所達(dá)到的降脂減肥的益生效果，更多需要在人體干預(yù)研究中得到證實(shí)。從目前研究來說，酚類化合物是可通過調(diào)節(jié)體內(nèi)脂肪的代謝來達(dá)到抗肥胖的作用，但引起肥胖產(chǎn)生的機(jī)制還尚不明確，不過這將無疑為功能性和保健食品、藥品的開發(fā)提供契機(jī)，成為臨床干預(yù)的潛在關(guān)鍵靶點(diǎn)之一。