唑來膦酸對老年轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后骨量丟失的影響

魯秋東，張翠菊

老年轉(zhuǎn)子間骨折呈逐年遞增趨勢，臥床制動、內(nèi)固定器械骨損傷及術(shù)后內(nèi)固定應(yīng)力遮擋等加速了骨折斷端骨質(zhì)丟失速度，同時降低了內(nèi)固定骨界面固定強度，不利于骨折修復(fù)及早期髖關(guān)節(jié)功能康復(fù)鍛煉。唑來膦酸鈉作為一線抗骨吸收藥物，能有效預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥。術(shù)前應(yīng)用唑來膦酸鈉能否有效抑制骨折早期骨折斷端及內(nèi)固定周圍骨質(zhì)的吸收速度，提高骨強度，進而加強骨折斷端及內(nèi)固定早期穩(wěn)定性，目前國內(nèi)臨床報道尚少。2014年1月—2017年3月，天津市武清中醫(yī)醫(yī)院共收治老年骨質(zhì)疏松性轉(zhuǎn)子間骨折112例，入院后分成兩組，研究組術(shù)前3～5 d應(yīng)用唑來膦酸鈉，對照組常規(guī)治療，現(xiàn)將兩組早期骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物、骨折愈合及髖關(guān)節(jié)Harris評分情況報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本組112例，男48例，女64例；年齡60～78歲，平均（68.0±2.3）歲。走路摔傷78例，騎車摔傷16例，車禍傷18例。左側(cè)76例，右側(cè)36例,均為低能量致傷。骨折按Evans-Jensen分型， II型45例，III型25例。受傷時間1～4 h。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥60歲；（2）低能量致傷；（3）股骨轉(zhuǎn)子間骨折Evans-Jensen II-III型。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）患側(cè)肢體先天或后天功能障礙。（2）骨代謝性疾病。（3）近期使用過甲狀旁腺激素、雙膦酸鹽、降鈣素、糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝藥物。（4）嚴重腎功能不全（肌酐清除率小于等于30 mL/dL）。（5）精神疾病，不能配合治療。根據(jù)隨機數(shù)字表法，隨機分為研究組52例，對照組60例,兩組基本資料無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05，表1）。均同意參與本課題，簽署知情同意書。

表1 兩組患者基本資料比較（）

表1 兩組患者基本資料比較（）

n健側(cè)轉(zhuǎn)子間骨密度(g/cm2)男女性別 平均年齡（歲）BMI（kg/m2）研究組 52 20 32 70.3±5.8 22.3±3.1 0.73±0.08對照組 60 24 36 68.0±4.3 24.0±3.5 0.72±0.06 t/χ2 值 0.565 0.418 0.610 1.461 P值 1.12 1.01 0.85 1.68

1.2 治療方法 常規(guī)脛骨結(jié)節(jié)骨牽引約1周。術(shù)前3～5 d研究組予以唑來膦酸鈉5 mg（密固達，瑞士諾華制藥有限公司）靜脈滴注，注射前補充液體500～1000 mL以充分水化，再經(jīng)靜脈以不小于30 min的速度輸入100 mL的5 mg唑來膦酸鈉，輸后再予液體500～1000 mL。觀察患者尿量、血壓、脈率、體溫等生命體征的變化以及流感樣癥狀的存在情況，同時口服鈣劑及阿法骨化醇膠丸。對照組僅口服鈣劑及阿法骨化醇膠丸。兩組均行骨折閉合復(fù)位PFNA內(nèi)固定手術(shù)：腰麻或氣管插管全麻，平臥，患側(cè)臀部墊高。于大轉(zhuǎn)子頂點上方約5 cm處縱向切口，鈍性分離臀中肌至大轉(zhuǎn)子頂點。下肢縱向牽引，轉(zhuǎn)子間復(fù)位鉤協(xié)助復(fù)位，C型臂透視復(fù)位滿意。入釘點位于大轉(zhuǎn)子最高點偏內(nèi)側(cè)，前1/3與后2/3交界處。開口后導(dǎo)針插入髓腔通過骨折線至股骨干中部，擴髓后插入髓內(nèi)釘。透視下調(diào)整髓內(nèi)釘深度，使螺旋刀片孔恰好位于股骨頸中下1/3處。沿近端瞄準(zhǔn)器向股骨頸內(nèi)打入導(dǎo)針并透視確認前傾角和深度，測深并擴髓，將螺旋刀片錘擊打入，末端距關(guān)節(jié)面約1 cm。透視后，將螺旋刀片順時針擰緊鎖定，再置入股骨遠端靜態(tài)鎖釘。術(shù)后予以頭孢呋辛鈉或克林霉素磷酸酯抗炎、低分子肝素鈣抗凝等治療，早期主動進行髖關(guān)節(jié)功能鍛煉，術(shù)后2周傷口拆線，術(shù)后6～8周下地部分負重，待骨折愈合好后完全負重。

1.3 隨訪及觀察指標(biāo) 術(shù)后定期隨訪，兩組術(shù)前及術(shù)后3周、6周、12周骨形成標(biāo)志物I型膠原氨基端前肽(P1NP)及骨吸收標(biāo)志物β膠原降解產(chǎn)物(β-CTx)動態(tài)變化。兩組術(shù)后6周、12周、6個月分別拍片，了解骨折愈合情況。術(shù)后6個月時兩組髖關(guān)節(jié)Harris評分比較。

1.4 統(tǒng)計方法 應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，正態(tài)分布的計量資料均數(shù)以(（）)表示，重復(fù)測量資料使用重復(fù)測量的方差分析，組間比較采用方差分析或t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，P＜0.01為有顯著性差異。

2 結(jié)果

112例患者均獲得隨訪，隨訪時間12～24個月，平均（18.0±4.2）個月。研究組52例中出現(xiàn)不良反應(yīng)的7例，均為發(fā)熱，經(jīng)口服非甾體抗炎藥后癥狀緩解，不影響手術(shù)進行。

2.1 血清P1NP值 兩組組間血清PINP值在不同時間點不存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），兩組內(nèi)血清PINP值存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。兩組術(shù)后

12周內(nèi)P1NP值均呈上升趨勢，術(shù)后12周時均達術(shù)前1.5倍水平；見表2。

2.2 血清β-CTx值 兩組組間及組內(nèi)血清β-CTx值在不同時間點均存在統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。對照組術(shù)后8周β-CTx值達高峰，約術(shù)前3倍水平，隨后回落；術(shù)后12周仍高于術(shù)前水平。研究組術(shù)前6周即達高峰，較對照組提前2周，且峰值約術(shù)前2倍水平；術(shù)后12周時β-CTx值已降至術(shù)前水平；見表2。

表2 兩組患者不同時間血清P1NP、β-CTx值比較（）

表2 兩組患者不同時間血清P1NP、β-CTx值比較（）

P1NP值(ng/ml) β-CTx值(ng/ml)研究組 對照組 研究組 對照組術(shù)前 58.18±16.30 55.75±20.08 0.58±0.21 0.55±0.23術(shù)后 3 周 70.39±18.83 72.42±21.53 0.79±0.33 1.12±0.45術(shù)后 6 周 83.52±18.28 83.10±16.25 1.02±0.28 1.55±0.50術(shù)后 8 周 85.48±19.05 86.12±15.07 0.85±0.37 1.82±0.56術(shù)后 12 周 92.62±20.15 89.1±17.65 0.50±0.26 0.80±0.31方差分析 F值 P值 F值 P值組內(nèi)比較 512.20 0.000 42.35 0.001組間比較 1.13 0.853 312.24 0.000時間

2.3 骨折愈合及髖關(guān)節(jié)Harris評分 研究組與對照組骨折愈合率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），正常愈合率均在90%以上。術(shù)后6個月兩組髖關(guān)節(jié)Harris評分有顯著性差異（P＜0.01）。研究組Harris評分明顯高于對照組，較對照提高約14.2%；見表3。

表3 兩組患者術(shù)后骨折愈合情況及髖關(guān)節(jié)Harris評分比較（）

表3 兩組患者術(shù)后骨折愈合情況及髖關(guān)節(jié)Harris評分比較（）

骨折愈合n骨折愈合時間（周） 髖關(guān)節(jié)Harris評分正常愈合 延遲愈合 骨不連研究組 52 48 4 0 13.68±3.02 78.02±8.54對照組 60 55 5 0 14.24±4.28 69.31±10.55 t/χ2 - 4.18 0.815 2.560 P值 - 0.758 0.620 0.007

3 討論

髖部骨折是骨質(zhì)疏松癥最嚴重的并發(fā)癥之一，具有致畸率、致殘率高、病死率高、恢復(fù)緩慢的特點。骨折后第1年內(nèi)死亡率高達20%～25%，存活者中超過50%的患者會留下不同程度的殘疾[1-2]。骨折后由于臥床制動，日照減少，在短期內(nèi)骨量會迅速丟失，骨質(zhì)疏松迅速加速。研究發(fā)現(xiàn)，1周的骨量丟失可達身體骨量的1%,而這幾乎是一個正常老年人1年所減少的骨量[3]。鑒于老年骨質(zhì)疏松性骨折的特點，轉(zhuǎn)子間骨折手術(shù)治療方式已由髓外固定轉(zhuǎn)換為髓內(nèi)釘固定。目前股骨近端防旋髓內(nèi)釘（proximal femoral nail anti-rotation，PFNA）已成為治療老年骨質(zhì)疏松性轉(zhuǎn)子間骨折的主要治療方法，其獨特的螺旋刀片設(shè)計能更好地減少股骨頸及股骨頭的骨量丟失，采用錘擊方式置入螺旋刀片使得周圍松質(zhì)骨填入螺紋溝槽內(nèi)，達到及時穩(wěn)定及有效抗旋作用。隨著PFNA內(nèi)固定手術(shù)的大量開展及隨訪，臨床上發(fā)現(xiàn)，術(shù)后髖關(guān)節(jié)功能恢復(fù)并非理想，髖關(guān)節(jié)功能Harris評分仍很低，原因考慮與骨折后關(guān)節(jié)康復(fù)不到位有關(guān)[4]。

骨質(zhì)疏松性骨折不同于外力所致的骨折，骨密度低，骨微結(jié)構(gòu)如骨小梁缺損、骨皮質(zhì)變薄，骨髓腔面積增大，骨折后難以修復(fù)[5]。骨折早期軟骨痂生成減慢，后期破骨細胞介導(dǎo)的骨吸收占主導(dǎo)地位，骨轉(zhuǎn)換、骨重建速度過快，前3個月升高最明顯，最終導(dǎo)致骨痂力學(xué)強度不足，直到12個月時骨轉(zhuǎn)換水平仍高于骨折48 h水平[6]。轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)后，由于內(nèi)固定應(yīng)力遮擋、長時間臥床，骨折斷端骨量丟失加速、骨強度減低，勢必影響骨折斷端的穩(wěn)定性，故早期功能康復(fù)容易出現(xiàn)內(nèi)固定失效。所以，術(shù)后能否早期關(guān)節(jié)功能康復(fù)，關(guān)鍵在于骨折愈合早期能否維持或加強骨折斷端穩(wěn)定性，以及內(nèi)固定骨界面的固定強度。

唑來膦酸鈉是第三代最強有力的含氮雙膦酸鹽，可有效降低骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)，顯著增加骨密度，而且可采取單次靜脈注射方式，患者依從性高。動物研究發(fā)現(xiàn)[7-8]，唑來膦酸鈉早期應(yīng)用可抑制骨質(zhì)疏松狀態(tài)下的異常骨質(zhì)吸收，不但不破壞骨折愈合早期軟骨內(nèi)成骨和纖維軟骨痂向編織骨轉(zhuǎn)化的過程，反而促進骨痂生長及礦化，且術(shù)后盡早給藥對骨痂內(nèi)部纖維架構(gòu)改善更優(yōu)。骨質(zhì)疏松癥患者發(fā)生骨折后，為縮短骨折愈合時間和改善局部骨痂纖維結(jié)構(gòu)，宜盡早給予唑來膦酸鈉治療。鑒于應(yīng)用唑來膦酸鈉后會有3～7 d的急性反應(yīng)期[9]，這期間容易出現(xiàn)低熱、類流感樣不良反應(yīng)，容易和術(shù)后感染、手術(shù)后吸收熱等術(shù)后并發(fā)癥混淆。本研究將唑來膦酸鈉應(yīng)用時間窗定為術(shù)前3～5 d，52例中出現(xiàn)不良反應(yīng)的7例，經(jīng)口服非甾體抗炎藥后癥狀均緩解，不影響手術(shù)進行。

由于骨組織的修復(fù)和重建是動態(tài)變化的，所以在骨密度變化前，骨微結(jié)構(gòu)已經(jīng)發(fā)生了改變,骨密度不能全面反映骨強度，還要考慮骨轉(zhuǎn)換、骨小梁結(jié)構(gòu)等骨質(zhì)量因素，其中骨轉(zhuǎn)換能影響骨質(zhì)量構(gòu)成的每個因素，是骨強度的重要決定因素[10]。骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)可反映骨折愈合過程中的骨轉(zhuǎn)化狀態(tài)[11-12]，能早期預(yù)測骨丟失速率，其中P1NP為I型前膠原經(jīng)酶切修飾后產(chǎn)生，在血清中的含量反應(yīng)成骨細胞合成骨膠原的能力。β-CTx為成熟I型膠原被破骨細胞降解所產(chǎn)生，在血清中的含量反應(yīng)破骨細胞的骨吸收活性。骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物的變化可反映骨折后的修復(fù)過程[13-14]。本研究將P1NP及β-CTx作為早期評估唑來膦酸鈉抗骨質(zhì)吸收的動態(tài)監(jiān)測指標(biāo)，反映骨折愈合早期骨折斷端及內(nèi)固定周圍的骨重建過程，為能否改善髖關(guān)節(jié)功能提供可靠的理論依據(jù)。曾有研究報道，對髖部骨折患者，β-CTx在骨折術(shù)后2周內(nèi)升高，2～3個月開始降低，6個月時接近骨折前水平。P1NP峰值時間晚于β-CTx，但在骨折術(shù)后1年仍保持升高[15]。本研究對骨質(zhì)疏松性轉(zhuǎn)子間骨折術(shù)前，術(shù)后3周、6周、8周、12周β-CTx進行動態(tài)監(jiān)測，結(jié)果顯示，對照組術(shù)后呈上升趨勢，8周時達高峰，約3倍術(shù)前水平，隨后回落，術(shù)后12周仍高于術(shù)前50%。研究組同時間監(jiān)測β-CTx變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，β-CTx峰值于術(shù)后6周提前達高峰，約2倍術(shù)前水平，隨后回落，術(shù)后12周已接近0.5倍術(shù)前水平，兩組在各個時間點β-CTx值在統(tǒng)計學(xué)上存在顯著差異（P＜0.01）。由此說明，術(shù)后6～8周為骨吸收高峰期，唑來膦酸鈉可有效抑制β-CTx,降低骨質(zhì)吸收速度，進而保留了骨量及骨小梁結(jié)構(gòu)框架。同時期監(jiān)測兩組P1NP變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組術(shù)后P1NP值均升高，且術(shù)后12周兩組均達術(shù)前1.5倍術(shù)前水平，兩組各時間點PINP值無統(tǒng)計學(xué)差異(P＞0.05)。由此說明，唑來膦酸鈉對P1NP無直接促進作用，即不會抑制早期骨痂形成。兩組骨折愈合時間及骨折正常愈合率無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05)，說明唑來膦酸鈉0.5 mg術(shù)前靜滴不影響骨折正常愈合。兩組術(shù)前及術(shù)后自身營養(yǎng)狀態(tài)一致，無營養(yǎng)不良及營養(yǎng)過度現(xiàn)象，術(shù)后下肢功能康復(fù)原則依照科內(nèi)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)實施，故可排除活動量及營養(yǎng)狀態(tài)不均衡的干擾因素。術(shù)后6個月時，研究組髖關(guān)節(jié)功能Harris評分78.02±8.54，對照組 69.31±10.55，有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.01），分析原因，考慮與研究組骨折愈合早期骨折斷端及內(nèi)固定骨界面骨強度得到加強，利于功能康復(fù)鍛煉有關(guān)。

術(shù)前應(yīng)用唑來膦酸鈉可顯著抑制骨折愈合早期骨質(zhì)吸收速度，預(yù)防骨量丟失，加強早期骨強度，改善術(shù)后關(guān)節(jié)功能，且不影響骨折正常愈合。P1NP及β-CTx可作為骨轉(zhuǎn)換的敏感監(jiān)測指標(biāo)，來評估唑來膦酸鈉療效，其靈敏度高、方便、經(jīng)濟。