應用ROC曲線分析血清標志物聯(lián)合檢測對早期糖尿病視網(wǎng)膜病變診斷價值

包塔娜，潘煥峰，齊月，郝麗

（吉林市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林 吉林 132001）

糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabetic retinopathy,DR）是糖尿病最常見的微血管并發(fā)癥之一，我國DR的患病率為24.7%～37.5%，病程＜5年者眼底病變患病率為38.0%～39.0%；病程5～10年者眼底病變患病率為50.0%～56.7%；病程＞10年者眼底病變患病率增至69.0%～90.0%[1]。DR發(fā)病率如此之高，已成為成人致盲的主要原因之一。我國2018年發(fā)布的《基層糖尿病微血管病變篩查與防治專家共識》[1]強調(diào)了DR篩查的地位與意義，目前免散瞳眼底照相已作為重要的篩查手段，但不能滿足或暫時無法滿足行眼底照相檢查人群的篩查工作。有學者[2-6]提出一些新指標，如胱抑素C（cystatin C,Cys-C）、視黃醇結(jié)合蛋白4（retinol binding protein 4,RBP4）、同型半胱氨酸（homocysteine,Hcy）、載脂蛋白、3-脫氧葡萄糖醛酮、維生素D、C反應蛋白、D-二聚體與血液流變學及微量元素等，與糖尿病視網(wǎng)膜病變相關(guān)。本研究通過聯(lián)合檢測Cys-C、RBP4、Hcy，對比單項診斷與聯(lián)合診斷效能，以期探討血清指標聯(lián)合診斷在早期糖尿病視網(wǎng)膜病變的臨床應用價值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2016年～2017年期間在吉林市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診及住院的糖尿病視網(wǎng)膜病變患者110例。以上各組均排除其他內(nèi)分泌疾病；嚴重的心、肝、腦、肺、腎疾?。粣盒阅[瘤、自身免疫性疾病或結(jié)締組織疾病；近期感染創(chuàng)傷、手術(shù)史（6個月內(nèi)）；在1個月內(nèi)發(fā)生糖尿病酮癥酸中毒及其他急性并發(fā)癥。根據(jù)2017年《中國糖尿病視網(wǎng)膜病變防治指南（基層版）》[7]制定的分級標準，將糖尿病患者分為3組：①DM組：糖尿病無視網(wǎng)膜病變組；②NPDR組：非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變；③PDR組：增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變。同時選取門診健康體檢者30例作為對照組（NC組）。

1.2 方法

1.2.1 生化指標 空腹靜脈采血，留取血清化驗Cys-C、RBP4、Hcy。

1.2.2 眼底照相 同時接受1名受訓的專業(yè)人員使用Canon CR–2免散瞳眼底照相機，拍攝45°眼底后極部彩色照片，進行糖尿病視網(wǎng)膜病變的篩查工作，有眼底改變的患者進一步行眼底熒光造影檢查，以明確DR分期。

1.3 統(tǒng)計學方法 本研究數(shù)據(jù)均用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件處理，計量資料采用“±s”表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)（n）表示，計數(shù)資料組間率（%）的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 4組臨床資料及血清Cys-C、RBP4、Hcy水平比較 4組性別、年齡比較，差異均無統(tǒng)計學意義；糖尿病病程、Cys-C、RBP4、Hcy水平比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 4組臨床資料及血清Cys-C、RBP4、Hcy水平比較（x±s）Table 1 Clinical data of 4 groups and serum Cys-C,RBP4 and Hcy levels were compared(x±s)

2.2 血清Cys-C、RBP4、Hcy對非增殖型糖尿病視網(wǎng)膜病變的診斷結(jié)果 以眼底熒光造影作為診斷金標準，分析血清NPDR組Cys-C、RBP4、Hcy的靈敏度及特異度，見表2。

表2 血清Cys-C、RBP4、Hcy的診斷效能Table 2 Diagnostic efficacy of serum Cys-C,RBP4 and Hcy

2.3 單項診斷與聯(lián)合診斷ROC曲線分析 ROC曲線顯示聯(lián)合診斷AUC高于Cys-C、RBP4、Hcy單項診斷，見表3、圖1。

表3 各種檢測方法ROC曲線AUC值Table 3 TheAUC value of ROC curve of various detection methods

圖1 血清Cys-C、RBP4、Hcy單項診斷與聯(lián)合診斷ROC曲線Figure 1 ROC curves of serum Cys-C,RBP4 and Hcy single diagnosis and combined diagnosis

3 討論

DR引起的臨床癥狀各不相同，主要有視力下降、視物變形、眼前飛蚊、小視癥、眼前閃光、夜盲、視野缺損、色覺異常，大多數(shù)患者早期沒有任何癥狀，這也是造成DR不受重視的主要原因。如未采取早期篩查、診斷、干預治療，任由其發(fā)展至晚期，可引起嚴重視力下降，甚至失明。

DR的病理生理改變包括毛細血管周細胞變性、消失，基底膜肥厚，微血管瘤形成，毛細血管內(nèi)皮細胞損傷、毛細血管擴張，血-視網(wǎng)膜屏障功能降低、通透性增加，后期逐漸發(fā)展為血管閉塞、血管新生。

Hcy是一種含硫基的氨基酸，相關(guān)研究[3]顯示，Hcy是多種血管疾病的獨立危險因素。Hcy誘導過氧化氫，使自由基活性增加，后者具有直接的細胞毒作用。Hcy同時抑制肝素、血栓調(diào)節(jié)素合成，并促進血小板凝聚，引起血栓形成、微血管硬化。Hcy還可通過血管內(nèi)皮生長因子刺激血管通透性增加，引起內(nèi)皮細胞的遷移、增殖，并刺激新生血管形成。Hcy可能通過這些環(huán)節(jié)使得糖尿病視網(wǎng)膜血管內(nèi)皮受到損傷，進而出現(xiàn)微循環(huán)障礙、血栓形成，促進視網(wǎng)膜病變發(fā)生、發(fā)展。

Cys-C是小分子蛋白質(zhì)，它的生成速率恒定，不受年齡、體重指數(shù)、炎癥、藥物的影響。動物研究報道稱大鼠眼球玻璃體和各層視網(wǎng)膜均表達Cys-C[8]。魏忠燕等[4]研究發(fā)現(xiàn)，Cys-C可增加視網(wǎng)膜血管的通透性，可刺激眼內(nèi)新生血管生長。高Cys-C及其降解產(chǎn)物能激活中性粒細胞，介導炎性反應，其中炎癥因子在DR的發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用[9]。并且，CysC是一種半胱氨酸蛋白酶的抑制劑，進而使Hcy濃度升高，在微血管受損的過程中起重要作用[10]。因此，Cys-C在視網(wǎng)膜血管壁重構(gòu)、新生血管生成、炎癥及神經(jīng)元退行性變等病理生理改變中均發(fā)揮作用[11]。

RBP4通過抑制胰島素活性使血管內(nèi)皮細胞功能發(fā)生紊亂[12]。國內(nèi)外研究[5,13]均發(fā)現(xiàn)RBP4通過視黃醇獨有機制驅(qū)動炎癥反應，導致視網(wǎng)膜毛細血管功能障礙，參與DR的發(fā)展。有研究顯示[6]，RBP4、Cys-C是糖尿病視網(wǎng)膜病變的危險因素。

通過既往多項研究可知，Cys-C、RBP4、Hcy可幫助診斷DR。本研究通過單項檢測與多項聯(lián)合檢測診斷效能進行對比發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合檢測時診斷靈敏度明顯升高，多項指標聯(lián)合診斷能夠彌補單項指標診斷時的不足。本研究采用ROC曲線對聯(lián)合檢測與單項檢測的診斷價值進行分析，顯示聯(lián)合診斷曲線下面積高于單項診斷，提示血清Cys-C、RBP4、Hcy聯(lián)合診斷效能優(yōu)于單項檢測，且檢測無創(chuàng)、操作簡便，對于臨床上不便行免散瞳眼底照相檢查的患者預測糖尿病視網(wǎng)膜病變具有一定的價值。