血清CA19-9、CA50、CA242、CA125及 CEA聯(lián)合檢測在I～III期可切除胰腺癌中的臨床應用價值

諸靜文，張潔，葉柳青，丁金旺，周國明，陸軍，李克桑

目前胰腺癌診斷主要通過B超、超聲內(nèi)鏡、CT及磁共振成像等，但影像學檢查往往需要腫瘤發(fā)展到一定體積才能觀察到，不利于胰腺癌的早期發(fā)現(xiàn)[1-2]。血清腫瘤標志物是腫瘤分泌或釋放到外周血中的一類物質(zhì)，在腫瘤發(fā)展到肉眼可見之前，外周血中往往就達到一定的濃度，有利于腫瘤的早期診斷。血清癌抗原 19-9（CA19-9）、癌抗原 50（CA50）、癌抗原242（CA242）、癌抗原 125（CA125）及癌胚抗原（CEA）是臨床上常用的消化道腫瘤標志物，既往研究提示上述標志物在胰腺癌的早期診斷、病情評估和療效監(jiān)測中具有重要價值[3-7]。本研究采用化學發(fā)光法（CLIA）檢測394例可切除胰腺腫物患者（202例I～III期可切除胰腺癌和192例胰腺良性疾?。┭逯?CA19-9、CA50、CA242、CA125 和 CEA表達水平，旨在探討5項血清標志物聯(lián)合檢測在I～III期可切除胰腺癌中的臨床應用價值?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2018年2月在浙江省腫瘤醫(yī)院、杭州市第一人民醫(yī)院及寧波市第二醫(yī)院住院并接受過規(guī)范手術治療的394例胰腺腫物患者。納入標準：（1）手術前經(jīng)超聲、CT或核磁共振證實存在胰腺腫物或占位；（2）手術后常規(guī)病理證實為胰腺癌或胰腺良性疾??；（3）具有完整的臨床及病理資料；（4）手術前后均有血清標記物檢測的完整記錄。排除標準：（1）手術不能切除病灶者，如僅行活檢、姑息減瘤、短路手術或開關手術者；（2）術前已行化療等其他治療者；（3）合并胰腺外其他器官惡性腫瘤史；（4）血清標記物檢測不全者。本研究胰腺癌組（研究組）202例，其中男128例，女74例；年齡43～86歲，平均（63.30±8.14）歲；根據(jù)AJCC第8版胰腺腫瘤TNM分期[8]分類，I期50例（24.75%），II期90例（44.55%），III期62例（30.70%）。胰腺良性疾病組（對照組）192例，男109例，女83例；年齡12～79歲，平均（55.05±13.26）歲；包括漿液性囊腺瘤38例，導管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤36例，慢性胰腺炎32例，胰腺囊腫30例，胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤20例，黏液性囊腺瘤16例，實性-假乳頭性腫瘤10例，胰島素瘤6例，胰腺Castleman病4例。

1.2 方法

1.2.1 樣本采集 全部患者均于入院次日（手術前）及手術后1周采集空腹靜脈血5ml，室溫靜置30min后以3 000 r/min離心10 min，取上層血清待檢。所有標本均無黃疸、溶血及脂濁。

1.2.2 血清標志物檢測 血清 CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA表達水平采用CLIA檢測，檢測設備為美國雅培公司ARCHITECT i4000SR全自動免疫分析儀及專用配套試劑盒。嚴格按照各廠家提供的試劑盒說明書進行操作。根據(jù)試劑盒提供的參考值范圍，本研究陽性cut-off值設定如下：CA19-9＞37.00U/ml，CA50＞25.00U/ml，CA242＞20.00U/ml，CA125 ＞ 35.00U/ml，CEA ＞ 5.00 ng/ml。

1.3 統(tǒng)計方法 采用 SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，采用Kolmogorov-Smirnov檢驗進行正態(tài)性分析。正態(tài)分布數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差表示，偏態(tài)分布數(shù)據(jù)采用中位數(shù)及四分位數(shù)M（25%，75%）表示，兩組比較采用Mann-Whitney非參數(shù)檢驗，3組比較采用Kruskal Wallis檢驗；采用受試者工作特征曲線（ROC）及敏感性、特異性等診斷指標評價血清標志物的臨床價值；采用Logistic回歸形成的聯(lián)合預測因子進行血清標志物聯(lián)合診斷的評價。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在可切除胰腺良惡性腫物間的比較 胰腺癌組的血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA的表達水平明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）。見表1。

2.2 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在I～III期可切除胰腺癌中的表達差異 隨著TNM分期的增加，血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和 CEA 在可切除胰腺癌中的表達水平逐漸升高（均P＜0.05）。見表2。

表1 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在可切除胰腺良惡性腫物間的比較

表2 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在I～III期可切除胰腺癌中的表達差異

2.3 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA對可切除胰腺腫物的ROC評價結(jié)果 在對可切除胰腺腫物的良惡性判定中，血清CA19-9和CA50單項檢測的AUC較高，血清CA242次之，血清CA125和CEA偏低，5項聯(lián)合檢測的AUC均高于上述任一項血清標志物，高達0.890。見表3。

表3 血清 CA19-9、CA50、CA242、CA125和 CEA對可切除胰腺腫物的評價結(jié)果

表3 血清 CA19-9、CA50、CA242、CA125和 CEA對可切除胰腺腫物的評價結(jié)果

血清標志物 AUC 標準誤值95%CA19-9 0.839 0.022 0.000 0.797～0.882 CA50 0.824 0.023 0.000 0.780～0.869 CA242 0.776 0.024 0.000 0.728～0.823 CA125 0.675 0.027 0.000 0.622～0.727 CEA 0.693 0.027 0.000 0.641～0.745 5項聯(lián)合 0.890 0.016 0.000 0.858～0.922

2.4 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA對可切除胰腺腫物的診斷評價指標 單項檢測時，血清CA19-9診斷可切除胰腺腫物良惡性質(zhì)的敏感性最高，血清CA50次之，血清CA242、CA125和CEA偏低；診斷特異性方面，血清CA19-9、CA50、CA242均＞90%，CA125和CEA相對偏低。5項聯(lián)合檢測時，診斷敏感性和特異度均較理想。見表4。

表4 血清 CA19-9、CA50、CA242、CA125和 CEAA對可切除胰腺腫物的診斷評價指標 %

2.4 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在I～III期胰腺癌手術前后比較 相比手術前，202例I～III期可切除胰腺癌術后1周的血清標志物表達均顯著低于術前水平（均P＜0.05）。見表5。

表5 血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在胰腺癌手術前后比較

3 討論

目前，胰腺癌已經(jīng)成為我國常見的消化道惡性腫瘤，嚴重影響著國民的健康。根治性手術仍然是治療胰腺癌最有效的臨床手段。遺憾的是，至今為止，大部分患者確診時已處于胰腺癌晚期而失去根治性手術機會，同時由于患者術后容易出現(xiàn)腫瘤的復發(fā)和轉(zhuǎn)移，胰腺癌5年的生存率仍不足8%[3,9]，所以實現(xiàn)對胰腺癌的早期診斷并給以根治性手術是提高胰腺癌患者生存率的關鍵手段。隨著分子標志物研究的發(fā)展，越來越多的的文獻資料證實[4-6]，胰腺腫瘤在發(fā)生、發(fā)展的過程中往往也會向外周血釋放某些腫瘤相關抗原，包括 CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA等，并且這些腫瘤相關抗原會出現(xiàn)異常表達。本研究結(jié)果表明，I～III期可切除胰腺癌患者血清中 CA19-9、CA50、CA242、CA125 和 CEA的表達水平明顯高于胰腺良性疾病患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），與文獻[3-7]報道一致，說明通過檢測外周血中這些異常表達的腫瘤抗原，將有助于提高胰腺腫瘤患者的檢出率。

Cao等[3]檢測了119例可切除胰腺癌患者術前CA19-9的表達水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術前血清CA19-9的陽性檢出率為81.51%，高于其他指標。林文科等[10]則發(fā)現(xiàn)，血清CA19-9、CA242、CA50、CA125和CEA在胰腺癌中的陽性率分別達82.2%、67.1%、39.7%、52.7%，28.1%。近年發(fā)表的一篇包含21項研究共3497個病例的Meta分析結(jié)果顯示，血清CA19-9、CA242和CEA對胰腺癌的總體診斷敏感性分別為75.4%、67.8%、39.5%，總體特異度為77.6%、83.0%、81.3%，其中CA19-9和CA242聯(lián)合檢測能提高診斷敏感性到89.95%，同時不損害特異度（75.95%）[11]。本組資料顯示，在對可切除胰腺腫物的良惡性質(zhì)判定中，單項檢測時血清CA19-9和CA50的AUC值較高，診斷敏感性則是血清CA19-9最高，診斷特異性方面血清CA19-9、CA50、CA242均大于90%。如果5項聯(lián)合診斷，AUC值均高于上述任一項血清標志物，高達0.890，診斷敏感性和特異度也較理想。因此，筆者認為，綜合運用胰腺腫瘤的血清標記物可以提高胰腺癌的臨床診斷能力，為更多的胰腺癌患者提供手術的機會。

本研究也發(fā)現(xiàn)，隨著 TNM 分期的增加，血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA在可切除胰腺癌中的表達水平逐漸升高（均P＜0.05），而且術后1周上述血清標志物均有顯著下降（均P＜0.05）。另一研究則顯示，血清CA19-9、CA125、CEA、CA50、CA724、CA242等腫瘤指標對預測胰腺癌可切除性的AUC分別為0.66、0.81、0.67、0.63、0.67、0.64，其中以CA125 的預測價值最大[5]，這說明血清標志物不僅有利于胰腺癌的病情判斷和療效監(jiān)測，而且有助于術前判斷胰腺癌的可切除性。此外，Cao等[3]發(fā)現(xiàn)119例可切除胰腺癌患者術前CA19-9與其淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)密切有關（P=0.036），術前CA19-9高表達者意味著更短的總生存和無進展生存期。Xu等[7]通過隨訪402例胰腺癌患者根治性手術后血清CA19-9、CA50、CA242、CA125和CEA等腫瘤指標的變化情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術后血清CA19-9恢復正常者能提高無復發(fā)生存期和總生存期，多因素COX回歸分析進一步表明，術后CA125和CEA升高是胰腺癌不良預后的獨立預測因素。由此可見，監(jiān)測胰腺癌患者術前、術后的血清標志物水平和變化趨勢，能夠有效評估預后。