兒童心肌致密化不全合并先天性心臟病臨床分析

段正林，李 謐（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，重慶400014）

心肌致密化不全（NVM）定義：胚胎發(fā)育時心肌致密化過程停滯，部分心肌遺留下疏松的肌小梁，將心室腔隔成多個小的互相溝通的腔隙，又名海綿狀心肌、竇狀心肌持續(xù)狀態(tài)或胚胎樣心肌。該病可為孤立性NVM，也可合并其他先天性心臟病，包括房間隔缺損（ASD）、室間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉（PDA）、瓣膜病變、主動脈縮窄等。

該病12％～50％有家族遺傳史，多數(shù)符合常染色體顯性遺傳的多基因遺傳，少數(shù)符合X連鎖隱性遺傳及線粒體遺傳，已確定以下基因與NVM發(fā)送有確切的關(guān)系：G4.5 基因、MYH7、ACTC、ZASP ∕LDB3、DMPK、DT?NA、線粒體病基因（mt DN、ND1、Cytb）、DMD、SCN5A、MYBPC3、FNLA1、PTPN11、LMNA、ZNF9、AMPD1、PMP22、TNNT2、fibrillin2、SHP2、MMACHC、LMX1B、HCCS和NROB1，還有極少數(shù)NVM患者存在染色體的畸變：1p36微缺失、1q43缺失、9q33.3-34.11染色體的微缺失、5q末端缺失、22q11.2缺失。該病常合并某些遺傳綜合征如Barth綜合征、Melnick?needles綜合征及Roifman 綜合征等[1?2]。

NVM主要臨床表現(xiàn)為心功能不全、心律失常和血栓形成，部分合并先天性心臟病、肺動脈高壓及心外畸形，如發(fā)育遲緩、面容異常、腭裂、白內(nèi)障等。該病主要累及左心室，少數(shù)累及右室或雙心室。超聲心動圖是目前篩查、確診NVM最常見、最簡便易行的手段。JENNI等[3]總結(jié)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）心室壁內(nèi)層厚而非致密化心內(nèi)膜和外層薄而致密化心肌比例（N∕C）：兒童大于或等于1.4，成人大于或等于2；（2）心腔內(nèi)多發(fā)、隆起的肌小梁和深陷隱窩形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)；（3）彩色多普勒超聲（彩超）可探及隱窩間有低速血流與心腔相通；（4）受累心室腔增大，運動減弱，心功能下降；（5）排除其他先天性或獲得性心臟病。

1 資料與方法

1.1 一般資料 應(yīng)用HP5500和PHILLIP IE33超聲心動圖儀，探頭頻率為 3.5～8.0 MHz。符合 JENNI等[3]推薦的超聲診斷標(biāo)準(zhǔn)的NVM，同時合并先天性心臟病如室間隔缺損、房間隔缺損、動脈導(dǎo)管未閉、主動脈縮窄、右室雙出口、單心室等。檢索本院電子病案系統(tǒng)，搜集符合以上納入標(biāo)準(zhǔn)的住院患兒。2007年9月至2017年6月在本院共搜集48例NVM合并先天性心臟病患兒，其中男21例（43.75％），女27例（56.25％）；年齡2 d至13歲零9個月，平均（1.28±2.22）歲，隨訪時間1月至10年。其中肺炎 43例（89.6％），心功能不全 38例（79.2％），心律失常16例（33.3％），所有患兒均無血栓形成。將48例患兒按治療方案分為介入組（9例）、外科組（11例）和藥物組（28例）。

1.2 方法 搜集患兒以下信息或資料并進行分析，包括（1）基本信息：性別、年齡、首發(fā)癥狀、臨床表現(xiàn)、母親孕期情況、既往病史、家族史；（2）輔助檢查：心臟彩超、心電圖、24小時動態(tài)心電圖、心血管CT平掃+增強+血管重建+氣道重建、心臟磁共振成像（MRI）、數(shù)字減影血管造影（DSA）；（3）診斷：排除患兒除NVM外的心臟疾病和其他系統(tǒng)疾??；（4）治療方案：藥物治療、介入手術(shù)和外科手術(shù)等。比較3組治療臨床療效，有效：治療后無NVM或心臟彩超提示有NVM，但N∕C值小于1.4；無效：治療后心臟彩超提示仍有NVM，且N∕C值大于1.4。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS23.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以率或構(gòu)成比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組母親孕期情況 介入組：3例患兒母親分別為孕期缺氧、貧血、感冒。外科組：1例患兒母親孕期感冒，2例先兆流產(chǎn)。藥物組：10例患兒母親孕期異常，其中8例患兒母親孕期感冒，其中1例患兒伴胎?胎輸血綜合征；其中3例患兒母親孕期伴妊娠期高血壓，1例伴膽汁淤積；其中2例患兒母親孕期有先兆流產(chǎn)；1例患兒母親為高齡孕婦。見表1。

2.2 3組家族病史 介入組：1例患兒外婆患風(fēng)濕性心臟病，1例患兒母親G1P1且前一胎夭折。外科組：3例患兒母親有自然流產(chǎn)史，1例患兒母親患先天性心臟病。藥物組：1例患兒外婆死于心臟病，1例患兒母親前一胎死于心臟病，1例母親有自然流產(chǎn)史。3組患兒均未發(fā)現(xiàn)NVM家族史。見表1。

2.3 3組臨床表現(xiàn) 介入組6例患兒心功能不全；8例患兒有發(fā)熱、咳嗽、氣促、吐奶、嗆奶等肺炎表現(xiàn)，1例患兒未患過肺炎。外科組7例患兒心功能不全；7例患兒有肺炎表現(xiàn)，2例患兒既往有肺炎，2例患兒未患過肺炎。藥物組中25例患兒心功能不全；24例患兒有肺炎表現(xiàn)，2例患兒既往有肺炎，2例患兒未患過肺炎（為行外科手術(shù)和介入手術(shù)入院，因確診合并NVM未行手術(shù)治療）。見表 1。

表1 3組母親孕期情況、家族病史及臨床表現(xiàn)（n）

2.4 3組合并心臟疾病情況 48例患兒中合并的心臟疾病按例數(shù)從高到低為ASD、肺動脈高壓、三尖瓣病變、二尖瓣病變、PDA、心室中隔缺損（VSD）。介入組中PDA 大小介于 3.3～6.2mm，ASD 介于 1.5～2.8 mm。外科組中所有患兒均有多種心內(nèi)結(jié)構(gòu)畸形，PDA大小介于3.0～8.0 mm，ASD 大小介于 1.9～40.0 mm，其中 2 例ASD為 2處，VSD大小介于 9.0～18.3 mm，其中 1例VSD為1處。外科組患兒合并的先天性心臟病更嚴(yán)重、復(fù)雜。見表2。

2.5 3組合并除心血管系統(tǒng)外疾病情況 部分患兒合并發(fā)育遲緩、內(nèi)臟異位、顱內(nèi)疾病、氣道發(fā)育異常等。見表3。

表2 3組合并心臟疾病情況（n）

表3 3組合并除心血管系統(tǒng)外疾病情況（n）

2.6 3組心電圖表現(xiàn) 介入組8例患兒心電圖異常，2例患兒心律失常，2例均頻發(fā)房性期前收縮、房性心動過速，其中1例房撲房顫心律、頻發(fā)室性期前收縮、短陣室速、不完全性右束支傳導(dǎo)阻滯、Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯。外科組11例患兒心電圖異常，6例患兒心律失常，2例患兒房性期前收縮，有1例患兒室性期前收縮，4例患兒右束支傳導(dǎo)阻滯，2例患兒Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯。藥物組26例患兒心電圖異常，8例患兒心律失常，1例患兒房性期前收縮，5例患兒室性期前收縮，2例患兒預(yù)激綜合征，1例患兒Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯，2例患兒左前分支阻滯。見表4。

2.7 3組影像學(xué)表現(xiàn)

2.7.1 3組心臟彩超檢查結(jié)果 心臟彩超結(jié)果顯示，NVM以心尖部最多見，右心最少見。見表5。

表5 3組NVM存在部位（n）

2.7.2 3組心血管CT、MRI、DSA檢查結(jié)果 介入組：3例行心臟CT檢查，1例提示NVM；1例患兒行心臟MRI檢查，提示有NVM；2例患兒在介入手術(shù)過程中心導(dǎo)管造影提示左室內(nèi)肌小梁增粗、紊亂。外科組：6例患兒行心臟CT檢查，4例提示有NVM；2例行心臟彩超及行MRI檢查，1例提示有NVM；1例行DSA提示有右室肌小梁豐富。藥物組有5例患兒行心臟CT檢查，2例提示有NVM；2例患兒行心臟磁共振檢查，均提示NVM。

2.8 3組治療情況 介入組9例患兒行PDA封堵術(shù)，其中1例行側(cè)支血管堵閉術(shù)；外科組患兒均行外科手術(shù)治療；藥物組患兒未予手術(shù)干預(yù)，予抗生素、強心藥、利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、美托洛爾等。見表6。

2.9 3組預(yù)后情況 介入組9例患兒中1例患兒心臟彩超提示NVM，未測N∕C。外科組11例患兒，3例患兒術(shù)后48 h內(nèi)死亡，死亡原因：術(shù)前心臟發(fā)育差，術(shù)后嚴(yán)重低心排、急性心力衰竭，1例患兒術(shù)后有感染、乳糜胸等，術(shù)后15 d血壓不穩(wěn)定，術(shù)后20 d放棄治療出院。藥物組28例患兒中1例患兒死亡，死亡原因：先天性心臟病、循環(huán)系統(tǒng)功能衰竭、呼吸衰竭，2例患兒放棄治療出院。所有死亡和放棄治療的患兒均合并嚴(yán)重先天性心臟病。

表6 3組治療情況（n）

2.10 3組隨訪心臟彩超中N∕C及心功能變化 介入組中有6例患兒無NVM，2例患兒NVM好轉(zhuǎn)，其中2例術(shù)后隨訪N∕C降至1.4以下，其中1例N∕C仍大于或等于1.4。外科組中存活患兒有5例無NVM，2例術(shù)后N∕C無明顯變化。藥物組存活患兒中有2例隨訪無NVM，9例隨訪心臟彩超提示N∕C無明顯減少，14例患兒未隨訪心臟彩超。見表7。另有5例患兒早期考慮NVM，后期隨訪過程中心臟彩超提示NVM可能性小，診斷心內(nèi)膜彈力纖維增生癥。

表7 3組隨訪心臟超中N∕C及心功能變化（n）

2.11 3組臨床療效比較 有1個單元格的期望計數(shù)小于5，所以選擇Fisher確切概率法。介入組患兒手術(shù)治療后有效率明顯高于藥物組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表8。有1個單元格的期望計數(shù)小于5，所以選擇Fisher確切概率法，外科組患兒手術(shù)治療后有效率明顯高于藥物組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表9。有2個單元格的期望計數(shù)小于5，所以選擇Fisher確切概率法，介入組患兒手術(shù)治療后有效率與外科組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表 10。

表8 介入組和藥物組比較

表9 外科組和藥物組比較

表10 介入組和外科組比較

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，同藥物組患兒比較，介入組和外科組患兒治療后NVM明顯好轉(zhuǎn)。在合并有先天性心臟病的NVM患兒中，外科手術(shù)和介入手術(shù)在治療先天性心臟病的同時，對NVM的治療也有效，而外科手術(shù)和介入手術(shù)對NVM的治療效果無明顯差異。根據(jù)上訴結(jié)果進行分析，同單純藥物治療的患兒對比，介入組和外科組患兒在手術(shù)治療后隨訪心臟彩超過程中發(fā)現(xiàn)N∕C值明顯下降，試分析其原因如下：（1）血流動力學(xué)改變，血流流向恢復(fù)正常：右房?右室?肺動脈?肺靜脈?左房?左室，部分NVM可能繼發(fā)于先天性心臟病，去除原發(fā)因素后NVM好轉(zhuǎn)。（2）正常的肌小梁形成過程中有心內(nèi)膜分泌的神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白生長因子及血管生長因子（如血管內(nèi)皮生長因子和血管生成素?1）參與其中[4]，介入和外科術(shù)后是否重啟了這一內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有待進一步研究。（3）不同的超聲科醫(yī)生技術(shù)水平差異，部分患兒在術(shù)前的多次心臟彩超結(jié)果中，N∕C差異較大，其中1例患兒介入手術(shù)前行6次心臟彩超檢查，其結(jié)果中N∕C值分別為 1.32、1.67、2.00、1.78、1.65、1.80；可能做過手術(shù)的患兒在復(fù)查心臟彩超時，超聲科醫(yī)生更關(guān)注先天性心臟病糾正情況，對NVM的觀察有所忽視，也可能造成術(shù)后仍有NVM患兒的例數(shù)減少。本次研究樣本量過少，手術(shù)治療是否對NVM的治愈有確切的療效，需進一步多中心、大樣本的研究支持。

本組患兒有先天性心臟病家族史，未發(fā)現(xiàn)有NVM家族史，與文獻[5?7]報道的12％～50％的家族遺傳史不符，可能原因：患兒家屬大多未完善心臟彩超檢查了解有無NVM，可能有較多無臨床癥狀的NVM患兒家屬未被發(fā)現(xiàn)；樣本量小，未發(fā)現(xiàn)有NVM家族史的患兒。

正常胚胎心室于妊娠5～8周時心肌發(fā)生正常的“致密化”過程。原始心肌（非致密化的心?。┯纱罅考∈嗷ソ豢棾删W(wǎng)，其間存在很深的與心室腔相通的血竇，較大小梁間隙壓縮為毛細血管，形成冠狀動脈，其余小梁網(wǎng)間隙變平或消失。若在此期由于心肌炎癥等因素引起心肌致密化過程停滯，則心肌形態(tài)異常，心內(nèi)膜下原始的心肌持續(xù)存在，解剖學(xué)上表現(xiàn)為心室內(nèi)數(shù)目眾多且異常粗大的肌小梁和深陷的小梁間隱窩[8]。NVM組織學(xué)特點：不同程度的心內(nèi)膜下纖維化、纖維彈性組織變性、心肌纖維化、心肌結(jié)構(gòu)破壞、心肌肥大、心肌瘢痕和炎癥現(xiàn)象[9]。

NVM以左室最多見的原因分析：心肌致密化過程是從心外膜到心內(nèi)膜、從心底到心尖、從右室到左室。故NVM常見于左室心尖、心內(nèi)膜面，右室或雙室NVM往往較左室NVM程度更重。

心功能不全：主要因為非致密化的心肌收縮力不足和心內(nèi)膜下血流灌注，影響心臟收縮，粗大肌小梁順應(yīng)性較正常心肌差及部分非致密化的心肌纖維化，影響心肌的舒張，從而影響心功能。另外各種先天性心臟病引起心臟的血流動力學(xué)改變，超過心臟承受能力，也會繼發(fā)心功能不全。

心電圖異常改變的電生理機制尚不明確，考慮可能原因：非致密化心肌的粗大肌小梁及間隙不保持胚胎時原始心肌的供血狀態(tài)，導(dǎo)致心肌慢性缺血，出現(xiàn)ST?T改變等；心肌缺血纖維化形成瘢痕，出現(xiàn)異常起搏點；心肌缺血引起電傳導(dǎo)延遲，而誘發(fā)潛伏的異位心律失常出現(xiàn)室早、房早等；傳導(dǎo)通路上有非致密化的心肌，心肌細胞間不規(guī)則連接，與正常心肌細胞間的緊密連接不同，進而影響心電的傳導(dǎo)；另外，若傳導(dǎo)通路上的有瘢痕組織，也會導(dǎo)致傳導(dǎo)異常，出現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯、預(yù)激綜合征等[10?11]。

本次研究所有患兒均無血栓形成和器官栓塞，成人血栓形成和栓塞發(fā)生率高，為21.0％～37.5％[12]，兒童血栓形成和栓塞發(fā)生率較低[13]。試分析原因如下：除心房顫動和深陷的隱窩引起心腔內(nèi)血流緩慢、易形成湍流等易引起血栓形成的因素外，成人更多見高血脂、動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病、血液黏滯度增高、有抽煙喝酒等不良習(xí)慣，更易發(fā)生血栓栓塞。

NVM預(yù)后差，發(fā)病愈早、N∕C值愈大、非致密化的心肌范圍愈大、合并的心血管系統(tǒng)內(nèi)外疾病愈重、心功能愈差、心律失常愈嚴(yán)重，預(yù)后愈差，但部分患兒可成人后發(fā)病或終生不表現(xiàn)出臨床癥狀。本研究隨訪時間尚短，死亡和放棄治療的患兒均合并功能性單心室等嚴(yán)重先天性心臟病。對有臨床表現(xiàn)的患兒，予抗心力衰竭、抗心律失常及抗凝藥物等對癥治療有助于改善癥狀，可同時行介入或手術(shù)治療先天性心臟病，心臟移植仍是目前徹底治療NVM的手段，但可以期待在未來通過干細胞移植等新手段治療NVM。

同介入組和外科組比較，藥物組心臟彩超隨訪率低，考慮可能原因：介入組和外科組患兒多數(shù)能遵醫(yī)囑定期隨訪心臟彩超了解手術(shù)效果和恢復(fù)情況，而藥物組患兒多數(shù)是因為肺炎、心功能不全等癥狀明顯后再次就診、復(fù)查心臟彩超，隨訪率相對較低。