采用依庫(kù)珠單抗治療由抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)導(dǎo)致透析依賴(lài)性急性腎功能衰竭1例

肖艷麗 （譯），Mark J Lerman，Afzal Nikaein，Michael Kuperman（著）（. 天津市第一中心醫(yī)院，天津 009；.醫(yī)療城達(dá)拉斯醫(yī)院移植中心，美國(guó) 德克薩斯州 達(dá)拉斯 750；.德克薩斯醫(yī)學(xué)公司，美國(guó) 德克薩斯州 達(dá)拉斯 750；. 約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)中心，美國(guó) 馬里蘭州 巴爾的摩 0）

抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（antibody mediated rejection，AMR）是導(dǎo)致移植腎失功的主要原因。AMR的診斷依據(jù)為患者存在供者特異性抗體 （donor specific antibody，DSA）、移植腎活檢標(biāo)本管周毛細(xì)血管C4d染色陽(yáng)性以及急性排斥反應(yīng)的組織學(xué)表現(xiàn)。目前AMR的治療方法包括血漿置換、靜脈免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG） 和抗 CD20 治療。這些方法對(duì)嚴(yán)重的AMR沒(méi)有效果。Eculizumab是一種人源化的抗C5單克隆抗體，能抑制補(bǔ)體末端的激活。最新的研究已經(jīng)表明依庫(kù)珠單抗 （Eculizumab）能夠用于治療嚴(yán)重的AMR或者預(yù)防AMR。本文介紹了1例應(yīng)用Eculizumab治療有效的AMR，而該病例對(duì)傳統(tǒng)的治療AMR方法無(wú)效。

1 臨床資料

非裔美國(guó)人，45歲，2013年接受死尸腎移植，術(shù)后表現(xiàn)良好，同種異體移植腎功能正常，血清肌酐1.2 mg/dl?；颊咴谝浦埠?7個(gè)月（2015年）因出現(xiàn)尿毒癥癥狀被送往急診室，此時(shí)血清肌酐大于20 mg/dl?；颊叱姓J(rèn)在入院前幾天沒(méi)有按時(shí)服用包括免疫抑制劑在內(nèi)的藥物。對(duì)患者的腎移植體進(jìn)行活檢，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的彌漫性周遭毛細(xì)血管C4d染色陽(yáng)性（圖1）。光鏡與電鏡下未見(jiàn)明顯間質(zhì)纖維化及正常腎小球?；颊叱霈F(xiàn)DQ9的DSA，對(duì)血清進(jìn)行32倍稀釋時(shí)，其DQ9的平均熒光強(qiáng)度（mean flourscence indensity，MFI）高達(dá) 13 153。

圖1 三色染色×40：第一次腎組織活檢

患者治療方案為使用高劑量類(lèi)固醇、血漿置換、低劑量靜脈注射IVIG。在患者的整個(gè)住院過(guò)程中一直持續(xù)進(jìn)行血液透析?；颊邔?duì)血液透析的反應(yīng)良好，尿毒癥的癥狀得到了緩解。血清肌酐改善與血液透析一致，但沒(méi)有明顯的移植腎功能恢復(fù)，尿量約為每天1 500 ml。在患者的綜合治療（5次給予類(lèi)固醇治療、5次血漿置換和低劑量靜脈注射IVIG） 結(jié)束時(shí)再次進(jìn)行腎穿刺活檢。組織活檢顯示，免疫熒光顯微鏡下顯現(xiàn)彌漫性小葉毛細(xì)血管C4d沉積（圖2），而光鏡下基本不顯著。每一次血漿置換都是用一個(gè)血漿容積和100%替換5%的白蛋白來(lái)完成的。

圖2 C4d×100：第2次腎組織活檢（Eculizumab治療前）

抗DQ9的DSA在進(jìn)行32倍稀釋時(shí)，MFI依然高達(dá) 12 837（圖3）?；颊唛_(kāi)始每周服用Eculizumab，每個(gè)療程為1 200 mg（一周為一個(gè)療程），此時(shí)患者仍然正常服用他克莫司和麥考酚酸酯并每周使用PermCath進(jìn)行3次血液透析?；颊咴诮?jīng)過(guò)4個(gè)療程的Eculizumab治療后，腎功能明顯改善，血清肌酐為3 mg/dl（圖4）、腎小球?yàn)V過(guò)率為25 ml/（min·1.73m2）。此時(shí)，患者停止了透析并進(jìn)行第3次腎活檢。該活檢顯示C4d染色完全清晰，只有非常輕微的血管炎和30%間質(zhì)纖維化（圖5）。接著患者每?jī)芍芊肊culizumab 900 mg（一療程），并持續(xù)進(jìn)行了4個(gè)療程的治療。治療結(jié)束的19個(gè)月里，患者恢復(fù)良好，僅服用常規(guī)劑量的他克莫司，一直沒(méi)有做過(guò)透析，除了一次局部的帶狀皰疹外，患者沒(méi)有其他明顯的感染發(fā)生。

圖3 DSA測(cè)定

圖4 血清肌酐測(cè)定

2 討 論

這是一例成功治療急性AMR的病例，此類(lèi)排斥反應(yīng)可導(dǎo)致嚴(yán)重的且不可逆轉(zhuǎn)的急性腎功能衰竭。據(jù)我們所知，在此病例之前，當(dāng)患者的血清肌酐超過(guò)20 mg/dl時(shí)，沒(méi)有患者能對(duì)常規(guī)的抗排斥治療有反應(yīng)，并且能夠停止透析。本例患者對(duì)高劑量類(lèi)固醇、血漿置換和低劑量靜脈注射IVIG治療都沒(méi)有效果。而Eculizumab治療與腎功能改善及活檢時(shí)C4d沉積的溶解有關(guān)。我們的病人血清肌酐穩(wěn)定保持在3.5mg/dl左右，且近19個(gè)月沒(méi)有透析。

圖5 C4d×100：第3次腎組織活檢（Eculizumab治療后）

我們認(rèn)為因發(fā)生嚴(yán)重急性腎功能衰竭而需要透析的AMR病例可能對(duì)Eculizumab的治療有效。移植活檢顯示無(wú)慢性變化和血栓變化，是AMR患者在接受治療后，腎功能紊亂好轉(zhuǎn)的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。