D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)在進(jìn)展期胃癌治療中的臨床價(jià)值△

崔海濱，白希永，葛懷娥，張維，王永森，邊青召

滄州市中心醫(yī)院腫瘤外一科，河北 滄州 061001

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是進(jìn)展期胃癌最重要的事件之一，并且明顯影響患者的治療選擇和預(yù)后評(píng)估[1]，因此淋巴結(jié)清掃是進(jìn)展期胃癌治療的關(guān)鍵步驟之一。雖然D2淋巴結(jié)清掃術(shù)作為進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)根治術(shù)式已被廣泛接受[2-3]，但不同部位、不同分期的進(jìn)展期胃癌具體淋巴結(jié)清掃范圍仍備受爭(zhēng)議。因此，比D2淋巴結(jié)清掃更廣范圍的D2+淋巴結(jié)清掃是否能使患者獲益已成為研究熱點(diǎn)[4-5]。第14版日本《胃癌處理規(guī)約》[6]規(guī)定，近端胃D2切除術(shù)的淋巴結(jié)清 掃 范 圍 為 No.1、No.2、No.3a、No.3b、No.4sa、No.4sb、No.7、No.8a、No.9、No.10、No.11p、No.11d；全胃D2切除術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍為No.1、No.2、No.3a、No.3b、No.4sa、No.4sb、No.4d、No.5、No.6、No.7、No.8a、No.9、No.10、No.11p、No.11d、No.12a；遠(yuǎn)端胃D2切除術(shù)的淋巴結(jié)清掃范圍包括No.1、No.3、No.4sb、No.4d、No.5、No6、No.7、No.8a、No.9、No.11p和No.12a。本研究回顧性分析352例進(jìn)展期胃癌患者的病歷資料，并對(duì)進(jìn)展期胃癌行D2+淋巴結(jié)清掃的臨床意義進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2005年1月至2011年6月于滄州市中心醫(yī)院行根治性胃切除手術(shù)（D2/D2+）的胃腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為胃腺癌；②行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)或D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)，D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)（選擇依據(jù)為術(shù)中探查，D2淋巴結(jié)清掃范圍外可疑淋巴結(jié)陽(yáng)性）包括在D2淋巴結(jié)清掃術(shù)清掃范圍的基礎(chǔ)上，至少加行No.8p、No.12p、No.12b、No.13、No.14v、No.15、No.16范圍之一淋巴結(jié)清掃；③進(jìn)展期胃癌無(wú)遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移者；④淋巴結(jié)清掃數(shù)目大于15枚者；⑤術(shù)后行奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶或奧沙利鉑+卡培他濱方案化療；⑥病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①具有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；②具有肉眼切緣腫瘤細(xì)胞殘留（R2切除）；③均未行新輔助化療。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)本研究共納入胃腺癌患者352例。其中男221例，女131例；年齡29～85歲，中位年齡58歲。其中102例（29.0%）患者行D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)，作為D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)組；250例（71.0%）患者行D2淋巴結(jié)清掃術(shù)，作為D2淋巴結(jié)清掃術(shù)組。兩組患者的性別、年齡、腫瘤最大徑、Borrmann分型、病理組織分型、T分期、N分期、術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)中失血量比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 病理評(píng)價(jià)

患者的TNM分期根據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union forInternational Cancer Control，UICC）/美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第七版[7]TNM分期方法進(jìn)行；標(biāo)本的病理檢查方法、診斷標(biāo)準(zhǔn)及淋巴結(jié)分組分站原則均按《日本胃癌處理規(guī)約》[8]進(jìn)行；根據(jù)患者術(shù)前胃鏡等檢查結(jié)合術(shù)后標(biāo)本的觀察描述進(jìn)行Borrmann分型[9]。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察比較兩組患者的術(shù)中失血量、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況及生存情況，并對(duì)進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響因素進(jìn)行分析?；颊叱鲈汉?，采用門診和電話隨訪的方式進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括復(fù)查患者胃鏡、胸上腹計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）檢查、腫瘤標(biāo)志物等檢查項(xiàng)目。隨訪終點(diǎn)為患者死亡，隨訪截止日期為2016年6月，術(shù)后生存時(shí)間為胃癌根治術(shù)后至隨訪結(jié)束或死亡的時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 23.-軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。生存分析采用Kaplan-Meier乘積極限分析法，兩組患者生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

截至隨訪結(jié)束，352例胃腺癌患者中，16例患者失訪，失訪率為4.5%（16/352）；患者最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為70個(gè)月，中位生存時(shí)間為30.5個(gè)月；生存時(shí)間大于5年的患者有152例，5年生存率為43.2%（152/352）；127例患者無(wú)復(fù)發(fā)生存，中位無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為43.5個(gè)月。D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)組和D2淋巴結(jié)清掃術(shù)組患者的5年生存率分別為52.9%（54/102）和39.2%（98/250），兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Log-rank=5.575，P＝0.018）。（圖1）

圖1 D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)組（n=102）與D2淋巴結(jié)清掃術(shù)組（n=250）患者的生存曲線

2.2 進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，年齡、淋巴結(jié)清掃方式、腫瘤最大徑、T分期、N分期均可能與進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后有關(guān)（P＜0.05）；性別、Borrmann分型、病理組織分型均可能與進(jìn)展期胃癌患者的預(yù)后無(wú)關(guān)（P＞0.05）。（表2）

表2 352例進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.3 進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

以進(jìn)展期胃癌患者的生存狀態(tài)資料（生存與否、生存期數(shù)據(jù)）為樣本，建立Cox生存回歸模型。自變量為單因素分析中有意義的因素，包括年齡、淋巴結(jié)清掃方式、腫瘤最大徑、T分期、N分期?；貧w過(guò)程采用后退法，以行自變量的選擇剔除，考慮到盡量容存多層級(jí)差別以避免因此剔除變量，故取α剔除=0.15。結(jié)果顯示：淋巴結(jié)清掃方式、T分期、N分期均是進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后的影響因素。（表3）

表3 352例進(jìn)展期胃癌患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析

3 討論

手術(shù)治療是治療進(jìn)展期胃癌的一種重要手段，局部病灶切除聯(lián)合區(qū)域淋巴結(jié)清掃仍是進(jìn)展期胃癌的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式，但淋巴結(jié)清掃范圍會(huì)影響患者的預(yù)后[10]。增加淋巴結(jié)的清掃范圍可以增加淋巴結(jié)清掃的數(shù)目，但同時(shí)也會(huì)增加患者的術(shù)后病死率及術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。目前，D2淋巴結(jié)清掃術(shù)在治療進(jìn)展期胃癌中的地位已達(dá)成共識(shí)[2,5]，但是對(duì)于D2淋巴結(jié)清掃范圍外高度可疑的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的進(jìn)展期胃癌患者，選擇性D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)可能使患者獲益[3,12-14]。

相關(guān)研究顯示，No.8p淋巴結(jié)在進(jìn)展期胃癌中的轉(zhuǎn)移率為13.98%～16.44%[15-17]。但是No.8a和No.8p淋巴結(jié)解剖學(xué)上連續(xù)在一起，No.8a淋巴結(jié)陽(yáng)性時(shí)No.8p淋巴結(jié)陽(yáng)性的概率是否會(huì)增加，此時(shí)是否需要清掃No.8p淋巴結(jié)，成為爭(zhēng)論焦點(diǎn)。目前，關(guān)于No.8p淋巴結(jié)清掃的研究較少，尚未有研究支持No.8p淋巴結(jié)清掃的臨床價(jià)值。第14版日本《胃癌處理規(guī)約》將第12組淋巴結(jié)劃分為No.12a（沿肝動(dòng)脈）、No.12p（沿門靜脈）及No.12b（沿膽總管）3組。已有研究顯示，胃竇癌No.12淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為12%～20%，No.12b淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為7.01%～20%[17-19]，No.12p淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率為8.5%～11%[16-17]，并且在低分化、BorrmannⅢ～Ⅳ型及N3期進(jìn)展期胃癌患者中，No.12b及No.12p淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率均明顯升高[16-19]，而且門靜脈和肝固有動(dòng)脈走行可有重疊或交叉，No.12a與No.12p淋巴結(jié)區(qū)分不是絕對(duì)清楚；因此No.12a淋巴結(jié)出現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)移，而No.12b及No.12p淋巴結(jié)可疑受侵時(shí)，應(yīng)在注意安全的情況下盡可能清掃，但其遠(yuǎn)期效果仍有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

相關(guān)研究表明，No.13淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率約為10%，微轉(zhuǎn)移率約為25%[20]，當(dāng)腫瘤累及十二指腸時(shí)，No.13淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率明顯增加[21]。Eom等[12]研究認(rèn)為，D2+No.13淋巴結(jié)清掃可能改善胃中、下部進(jìn)展期胃癌患者的總生存率。No.14v淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率約為17%，微轉(zhuǎn)移率約為29.5%[22]，當(dāng)患者的No.6淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，No.14v淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率明顯增加。梁月祥等[13]研究發(fā)現(xiàn)，No.14v淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響進(jìn)展期中下部胃癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，并且腫瘤體積較大、T4期、No.6淋巴結(jié)可疑陽(yáng)性患者的No.14v淋巴結(jié)清掃是必要可行的，同時(shí)國(guó)內(nèi)一項(xiàng)進(jìn)展期遠(yuǎn)端胃癌No.14v淋巴結(jié)清掃的Ⅲ期多中心隨機(jī)對(duì)照研究正在開(kāi)展（NCT02272894），以探討No.14v淋巴結(jié)清掃的必要性[5]。No.15淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率約為1.4%[23]，No.16淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率約為2.7%[23]，JCOG9501研究結(jié)果證實(shí)，D2聯(lián)合腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié) 清 掃 術(shù)（para-aortic lymph nodal dissection，PALD）與標(biāo)準(zhǔn)D2淋巴結(jié)清掃術(shù)比較，不能提高患者的5年生存率[24]。梁月祥等[25]研究發(fā)現(xiàn)，N3期相對(duì)于N0～N2期胃癌患者No.16淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移率明顯增高（34.1%），至少應(yīng)檢出30枚淋巴結(jié)的情況下，D2+PALD才可能提高N3期胃癌患者的5年累積生存率。

本研究352例進(jìn)展期胃癌患者中，D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)組患者的5年生存率高于D2淋巴結(jié)清掃術(shù)組（52.9%vs39.2% ，P＜ 0.05），No.8p、No.12p、No.12b、No.13、No.14v、No.15、No.16這些淋巴結(jié)未包括在D2淋巴結(jié)清掃范圍內(nèi)，并且第14版日本《胃癌處理規(guī)約》把No.8p、No.13、No.14v、No.16淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移歸為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M1），總體轉(zhuǎn)移率并不高，對(duì)這些患者行D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)可能有生存獲益。

綜上所述，對(duì)于進(jìn)展期胃癌而言，選擇性D2+淋巴結(jié)清掃術(shù)可以使患者臨床獲益，對(duì)于淋巴結(jié)合理清掃范圍的研究仍在繼續(xù)，希望D2+淋巴結(jié)清掃在進(jìn)展期胃癌的應(yīng)用價(jià)值在將來(lái)的多中心大樣本前瞻性研究中能夠得到進(jìn)一步證實(shí)。