紫杉醇脂質(zhì)體治療晚期胃癌的療效及對(duì)患者血清腫瘤標(biāo)志物的影響

張惠，時(shí)建明，朱凡

蘇州市立醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 蘇州 215000

胃癌是臨床消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，大部分患者就診時(shí)已處于晚期，錯(cuò)失了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)[1]?；熓峭砥谖赴┑闹饕委煼绞剑仙即甲鳛橐环N廣譜抗腫瘤藥物，提取于短葉紅豆杉植物皮中，能夠抑制腫瘤細(xì)胞的擴(kuò)散，緩解患者的臨床癥狀，但由于紫杉醇難溶于水，需要在注射劑中加入助溶劑，該助溶劑在機(jī)體內(nèi)降解時(shí)會(huì)誘發(fā)不良反應(yīng)，不利于化療。紫杉醇脂質(zhì)體是紫杉醇的新型制劑，以脂質(zhì)體形式將紫杉醇包封在磷脂雙分子層中，利于紫杉醇溶于水，從而增加抗腫瘤的效果[2]。本研究分析分別采用紫杉醇脂質(zhì)體與紫杉醇進(jìn)行化療的100例晚期胃癌患者的臨床療效、血清腫瘤標(biāo)志物水平和不良反應(yīng)發(fā)生情況，旨在為臨床選擇最佳的化療方案提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2012年1月至2016年12月于蘇州市立醫(yī)院實(shí)施化療的晚期胃癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①胃癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考人民衛(wèi)生出版社《外科學(xué)》第八版[3]中的標(biāo)準(zhǔn)；②全部患者均經(jīng)過胃鏡和病理學(xué)活組織檢查確診；③具有影像學(xué)可測(cè)量的實(shí)體病灶；④美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分[4]≤2分；⑤TNM分期：Ⅲb～Ⅳ期；⑥生存時(shí)間≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴有其他部位的腫瘤；②手術(shù)后復(fù)發(fā)；③合并嚴(yán)重的肝腎功能不全；④對(duì)治療嚴(yán)重不耐受。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100例晚期胃癌患者，并根據(jù)化療方案的不同，將其分為觀察組和對(duì)照組，每組50例。觀察組中，男30例，女20例；年齡為39～78歲，平均年齡為（55.9±12.1）歲；ECOG評(píng)分：0分20例，1分24例，2分6例；TNM分期：Ⅲb期29例，Ⅳ期21例。對(duì)照組中，男28例，女22例；年齡為42～79歲，平均年齡為（57.0±13.0）歲；ECOG評(píng)分：0分24例，1分22例，2分4例；TNM分期：Ⅲb期33例，Ⅳ期17例。兩組患者的年齡、性別、ECOG評(píng)分、TNM分期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

觀察組和對(duì)照組的基礎(chǔ)化療方案均為奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶，于第1～5天，將130 mg/m2奧沙利鉑與5%的500 ml葡萄糖注射液混合后進(jìn)行靜脈滴注；將400 mg/m2的亞葉酸鈣與250 ml生理鹽水混合后進(jìn)行靜脈滴注；將500 mg/m2的5-氟尿嘧啶與500 ml的生理鹽水混合后進(jìn)行靜脈滴注。

對(duì)照組患者在基礎(chǔ)化療方案的基礎(chǔ)上均給予紫杉醇，于第1天、第8天，將75 mg/m2的紫杉醇溶入生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注。觀察組患者在基礎(chǔ)化療方案的基礎(chǔ)上加用紫杉醇脂質(zhì)體，于第1天將175 mg/m2的紫杉醇脂質(zhì)體溶入5%的500 ml葡萄糖注射液中進(jìn)行靜脈滴注。兩組患者均以21天為1個(gè)治療療程，共連續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 檢測(cè)方法

治療前及治療后2個(gè)月，采集患者空腹靜脈血約3 ml，離心 10 min，離心速度為 4000 r/min，離心半徑為13.5 cm。提取上清液，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA）檢測(cè)患者治療前后的血清癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、糖類抗原242（carbohydrate antigen 242，CA242）水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京樂博生物科技有限公司，具體檢測(cè)步驟嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書進(jìn)行操作。

1.4 評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

參照世界衛(wèi)生組織（World Health Organnization，WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[5]評(píng)價(jià)患者的近期臨床療效：完全緩解（complete response，CR），可見所有腫瘤病灶完全消失，維持1個(gè)月以上，無(wú)新病灶出現(xiàn)；部分緩解（partial response，PR），腫瘤最大直徑及其最大垂直直徑的乘積縮小≥50%，無(wú)新病灶出現(xiàn)，至少維持1個(gè)月；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），出現(xiàn)新病灶，或病灶最大徑及其最大垂直直徑的乘積增大≥25%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶變化介于PR或PD之間，至少維持3個(gè)月。緩解率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%；總有效率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。參照WHO不良反應(yīng)5級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[6]對(duì)患者治療后的不良反應(yīng)進(jìn)行評(píng)估：0級(jí)，無(wú)不良反應(yīng)；1級(jí)，輕度不良反應(yīng)；2級(jí)，中度不良反應(yīng)；3級(jí)，重度不良反應(yīng)；4級(jí)，有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0軟件-對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組的緩解率為56.0%（28/50），高于對(duì)照組患者的 34.0%（17/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.889，P＜0.05）；觀察組患者的總有效率為86.0%（43/50），雖然高于對(duì)照組患者的74.0%（37/50），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.250，P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA19-9、CA242水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，觀察組患者的血清CEA、CA19-9、CA242水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9、CA242水平均較本組治療前有所降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)主要為1～2級(jí)不良反應(yīng)。觀察組患者的惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的腹瀉、血紅蛋白降低、脫發(fā)、肝功能不全、腎功能不全、外周神經(jīng)毒性的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（mg/L，±s）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（mg/L，±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

CEA CA242治療后182.2±78.5*250.5±89.1*4.067＜0.01 58.9±18.7 60.3±21.4 0.348 0.728 17.8±6.2*28.0±10.1*6.086＜0.01 432.6±101.3 411.9±98.9 1.034 0.304 86.8±25.1 82.5±28.0 0.809 0.421 37.1±14.2*50.4±17.6*4.159＜0.01觀察組（n=50）對(duì)照組（n=50）t值P值治療前 治療后CA19-9治療前 治療前 治療后組別

表3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

3 討論

化療是治療晚期胃癌的重要方法，由于晚期胃癌的治療難度較大，聯(lián)合化療只能達(dá)到姑息治療目的，但目前仍未確定標(biāo)準(zhǔn)的化療方案[7]。臨床常采用奧沙利鉑、亞葉酸鈣、5-氟尿嘧啶作為基礎(chǔ)化療方案，但由于晚期胃癌患者的體質(zhì)較差等因素，患者的耐受性較差，無(wú)法順利完成化療，對(duì)治療效果產(chǎn)生不利的影響[8]。紫杉醇是一種常見的化療藥物，能夠在一定程度上抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，但由于紫杉醇不溶于水，因此，在注射液中需加入助溶劑（聚氧乙基蓖麻油、無(wú)水乙醇），但其在機(jī)體降解時(shí)會(huì)釋放組胺，產(chǎn)生變態(tài)反應(yīng)，引發(fā)不良反應(yīng)的發(fā)生，因此，臨床限制其應(yīng)用[9-10]。因此，尋找一種高效、低毒的新化療方案已成為晚期胃癌的研究重點(diǎn)。

紫杉醇脂質(zhì)體作為紫杉醇的新劑型，以脂質(zhì)體作為藥物載體，脂質(zhì)體磷脂雙分子層中包含著難溶于水的紫杉醇，改變紫杉醇在機(jī)體內(nèi)的藥物動(dòng)力學(xué)特征，可增加腫瘤細(xì)胞對(duì)紫杉醇的攝取，延長(zhǎng)藥物的半衰期，提高藥物的靶向性，減少過敏反應(yīng)[11]。本研究中，治療后，觀察組患者的緩解率高于對(duì)照組患者（P＜0.05），但兩組的總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這說(shuō)明紫杉醇脂質(zhì)體在晚期胃癌患者化療中的治療效果與紫杉醇相當(dāng)，均能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移，可作為晚期胃癌的有效姑息治療方案。

有研究結(jié)果顯示，紫杉醇注射液最大的耐受量為30 mg/kg，而紫杉醇脂質(zhì)體最大的耐受量則為200 mg/kg，紫杉醇脂質(zhì)體在機(jī)體內(nèi)的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于紫杉醇，同時(shí)會(huì)增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞對(duì)抗腫瘤藥物的敏感性，發(fā)揮抗腫瘤效果[12-13]。CEA、CA19-9、CA242作為腫瘤標(biāo)志物，其水平變化與胃癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移具有密切的聯(lián)系，是胃癌預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[14-15]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，觀察組患者的血清CEA、CA19-9、CA242水平均明顯低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），其原因?yàn)樽仙即贾|(zhì)體增加了紫杉醇藥物的溶解性，增強(qiáng)了抗腫瘤的作用，從而終止腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，抑制腫瘤血管的生成，加速腫瘤血管的退化。

為了進(jìn)一步明確紫杉醇脂質(zhì)體在晚期胃癌中的治療效果，本研究觀察兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療過程中，觀察組患者的惡心嘔吐、骨髓抑制的發(fā)生率均低于對(duì)照組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），這提示紫杉醇脂質(zhì)體可以有效控制腫瘤的進(jìn)展，同時(shí)降低不良反應(yīng)的發(fā)生率，患者的耐受性更好，安全性更高，提高了患者治療的依從性，值得臨床推廣應(yīng)用。

以往對(duì)晚期胃癌的研究多從單一的化療藥物或方案入手，本研究的創(chuàng)新之處在于在常規(guī)化療藥物的基礎(chǔ)上，對(duì)比分析紫杉醇與紫杉醇脂質(zhì)體對(duì)晚期胃癌的臨床療效，準(zhǔn)確、全面地為臨床治療晚期胃癌提供可靠的信息，通過臨床療效、血清腫瘤標(biāo)志物水平、不良反應(yīng)的發(fā)生情況多方面證實(shí)紫杉醇脂質(zhì)體在晚期胃癌治療中的顯著作用，為臨床治療晚期胃癌開辟了新的思路。

綜上所述，紫杉醇脂質(zhì)體較紫杉醇治療晚期胃癌的療效更好，不良反應(yīng)的發(fā)生率更低，值得臨床推廣應(yīng)用。