常規(guī)放療與三維適形放療治療原發(fā)性巨大肝癌的療效對(duì)比及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響△

李高峰，章碩，顏新建

株洲市中心醫(yī)院（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院）腫瘤科，湖南 株洲 412000

中國(guó)是消化系統(tǒng)腫瘤的多發(fā)國(guó)家，其中，原發(fā)性肝癌是消化系統(tǒng)腫瘤的第三大惡性腫瘤[1]，當(dāng)腫瘤直徑≥10 cm時(shí)，則稱之為原發(fā)性巨大肝癌，原發(fā)性巨大肝癌患者早期多無(wú)典型癥狀，臨床上不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)發(fā)現(xiàn)時(shí)患者多已屬晚期，錯(cuò)失了最佳的治療時(shí)機(jī)[2]。因此，目前亟需尋找治療原發(fā)性巨大肝癌的有效手段。傳統(tǒng)放射治療的定位不夠精準(zhǔn)，在殺死腫瘤組織的同時(shí)會(huì)損傷周圍正常組織，給患者帶來(lái)諸多不良反應(yīng)[3]。三維適形放療是一種新型精準(zhǔn)定位的放射治療方法，定位精準(zhǔn)，能夠同時(shí)從3個(gè)不同的維度對(duì)目標(biāo)區(qū)域進(jìn)行照射，同時(shí)能夠避免照射對(duì)周圍正常組織產(chǎn)生損害[4]。目前，三維適形放療已應(yīng)用于部分臨床實(shí)體惡性腫瘤的治療，均取得了良好的治療效果。本研究對(duì)常規(guī)放療與三維適形放療治療原發(fā)性巨大肝癌的療效及治療前后血清腫瘤標(biāo)志物的變化情況進(jìn)行比較，評(píng)價(jià)不同放療方法治療原發(fā)性巨大肝癌的臨床應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年6月至2014年6月于株洲市中心醫(yī)院（中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬株洲醫(yī)院）進(jìn)行治療的原發(fā)性巨大肝癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)影像學(xué)及病理學(xué)檢查確診為原發(fā)性肝癌[5]；②均為首次發(fā)病，且不能進(jìn)行手術(shù)治療；③未接受手術(shù)及其他相關(guān)治療；④未合并其他惡性腫瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：①確診為繼發(fā)性肝臟病變；②合并嚴(yán)重感染；③凝血功能不全；④肝臟腫瘤過(guò)小，達(dá)不到巨大肝癌。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入100例原發(fā)性巨大肝癌患者。按照隨機(jī)數(shù)字表法將100例原發(fā)性巨大肝癌患者分為常規(guī)組和研究組，每組50例。常規(guī)組患者接受常規(guī)放療，研究組患者接受三維適形放療。常規(guī)組中，男32例，女18例；年齡為35～56歲，平均年齡為（36.0±5.5）歲；TNM分期：Ⅲa期16例，Ⅲb期20例，Ⅳa期14例。研究組中，男30例，女20例；年齡為34～58歲，平均年齡為（38.0±6.7）歲。TNM分期：Ⅲa期23例，Ⅲb期15例，Ⅳa期12例。兩組患者的性別、年齡等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)通過(guò)，所有研究對(duì)象均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 放射治療 研究組患者行三維適形放療，首先擺好患者體位，使患者仰臥于治療床上，雙前臂交叉置于頭部上方，于體架上對(duì)患者位置做好標(biāo)記，以便后續(xù)治療位置不會(huì)發(fā)生變化。囑患者平靜呼吸，先從氣管隆突平面至肝臟下緣行CT增強(qiáng)掃描，其掃描結(jié)果經(jīng)網(wǎng)絡(luò)傳輸至治療計(jì)劃定制系統(tǒng)。至少經(jīng)兩名放射治療科醫(yī)師和放射診斷科醫(yī)師共同定制出臨床靶體積和可見腫瘤體積。為避免在放射治療過(guò)程中對(duì)鄰近正常組織造成損傷，治療靶區(qū)為臨床靶體積向3個(gè)維度分別外擴(kuò)4～6 mm。其他正常器官和鄰近器官的照射劑量不應(yīng)超過(guò)其耐受劑量。選擇1～3個(gè)等中心點(diǎn)和5～8個(gè)非共面照射野，使90%的等劑量曲線覆蓋90%以上的臨床靶體積。分割劑量為60～80 Gy，每周3次，每次照射7～15次，中位照射11次，次日再進(jìn)行劑量為38～74 Gy的照射，共需持續(xù)2～6周，中位需持續(xù)時(shí)間4周。治療前和治療過(guò)程中均給予患者保護(hù)肝臟的藥物。常規(guī)組患者行常規(guī)放射治療，每次70～80 Gy，持續(xù)7～8周。

1.2.2 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 治療結(jié)束后3個(gè)月參照1979年世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）確定的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[6]評(píng)價(jià)患者的近期臨床療效：完全緩解，病變?nèi)肯В页掷m(xù)1個(gè)月；部分緩解，腫塊縮小體積≥50%，持續(xù)不少于4周；疾病穩(wěn)定，腫塊縮小體積＜50%或增長(zhǎng)＜25%；疾病進(jìn)展，一個(gè)或多個(gè)病變體積增大≥25%，或出現(xiàn)新的惡性腫瘤?？傆行?（完全緩解+部分緩解）例數(shù)/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)包括惡心嘔吐、上腹部疼痛、上消化道出血等胃腸道反應(yīng)。

1.2.3 血清腫瘤標(biāo)志物水平檢測(cè) 采集兩組患者空腹8 h后的靜脈血3～5 ml，加入肝素抗凝，顛倒混勻后，12 000 r/min離心10 min，離心半徑為15 cm，分離出血清，于-20℃保存待用。采用免疫化學(xué)發(fā)光試劑盒測(cè)定血清甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、血清α-L-巖藻糖苷酶（α-L-fucosidase，AFU）、糖類抗原 19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）水平，最后采用化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果，記錄實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1.3 隨訪

隨訪終點(diǎn)為患者死亡或失訪，隨訪截止日期為2017年12月。對(duì)除病歷資料詳細(xì)記錄死亡原因的其他患者進(jìn)行電話隨訪。隨訪內(nèi)容主要包括患者的后續(xù)治療情況、生存時(shí)間及結(jié)局。記錄患者的1、2、3年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

治療后，研究組患者的總有效率為60.0%（30/50），明顯高于常規(guī)組患者的34.0%（17/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.784，P＜0.01）。（表1）

表1 常規(guī)組與研究組患者的臨床療效[n（%）]

2.2 不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者治療過(guò)程中均發(fā)生了胃腸道反應(yīng)（惡心嘔吐、上腹部疼痛、上消化道出血）。常規(guī)組和研究組患者惡心嘔吐的發(fā)生率分別為42.0%（21/50）、24.0（12/50），上消化道出血的發(fā)生率分別為16.0%（8/50）、6.0%（3/50），兩組患者惡心嘔吐、上消化道出血的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.664、2.554，P＞0.05）；研究組患者上腹部疼痛的發(fā)生率為6.0%（3/50），低于常規(guī)組患者的44.0%（22/50），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=19.253，P＜0.05）。

2.3 遠(yuǎn)期生存率的比較

研究組患者的1年、2年、3年生存率均高于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 常規(guī)組與研究組患者遠(yuǎn)期生存率的比較（%）

2.4 血清腫瘤標(biāo)志物變化情況的比較

治療前，兩組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.329、0.167、0.122，P＞0.05）。治療后，兩組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均較本組治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），且研究組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均明顯低于常規(guī)組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.893、3.942、2.987，P＜0.01）。（表 3）

表3 常規(guī)組與研究組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化情況的比較（±s）

表3 常規(guī)組與研究組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物變化情況的比較（±s）

注：*與本組治療前比較，P＜0.05

治療后66.4±15.3*53.2±9.4*3.942 0.000 324.3±123.6 332.4±122.5 0.329 0.743 221.7±87.6*124.4±57.9*5.893 0.000 81.6±23.4 82.4±24.5 0.167 0.868 85.7±45.3 84.6±44.7 0.122 0.903 53.7±30.4*30.8±19.3*2.987 0.000常規(guī)組（n=50）研究組（n=50）t值P值A(chǔ)FP（μg/L）治療前 治療后AFU（U/L）治療前CA19-9（U/L）治療前 治療后組別

3 討論

在中國(guó)，肝癌的發(fā)病率較高，且近年來(lái)肝癌的發(fā)病率呈不斷升高趨勢(shì)，其病死率在實(shí)體腫瘤的病死率中也一直位居首位[7]。大多數(shù)原發(fā)性肝癌患者就診時(shí)已失去了最佳的手術(shù)時(shí)機(jī)[8]，具有手術(shù)適應(yīng)證的原發(fā)性肝癌僅占5%～20%[9]。對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)且又合并門靜脈主干癌栓或腫塊鄰近大血管、膽管、肝管以及其他非手術(shù)治療方法的療效不佳者，放射治療顯得尤為重要[10-11]。肝臟對(duì)大體積受照耐受差，三維適形放療使照射野的形狀在線束視野觀方向上與靶區(qū)的形狀一致，而且高劑量曲線的三維分布與靶區(qū)的三維形狀一致，可以提高腫瘤組織的局部劑量，減少正常組織的不良反應(yīng)[12-13]。

有研究表明，肝臟組織對(duì)高劑量射線極其敏感，在正常情況下，肝細(xì)胞屬于放射生物學(xué)的晚反應(yīng)組織，而肝癌細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性接近上皮細(xì)胞等分化能力較差的細(xì)胞，其接受的放射劑量若超過(guò)60 Gy，則會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡[14]。因此，在對(duì)肝癌細(xì)胞進(jìn)行大劑量的放射治療時(shí)，周圍正常肝細(xì)胞是無(wú)法耐受的，正常肝細(xì)胞會(huì)因?yàn)榻邮芰舜髣┝糠派涠罅克劳觯o患者帶來(lái)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，導(dǎo)致患者治療時(shí)痛苦較大[15]。以往采用的常規(guī)放射治療方法會(huì)損傷大量的正常肝臟細(xì)胞，導(dǎo)致放射性肝炎，甚至嚴(yán)重威脅患者的生命健康。但是若降低放射劑量，則又不能有效殺滅腫瘤細(xì)胞，影響治療效果，因此，常規(guī)放射治療在原發(fā)性肝癌的治療中一直不能夠被廣泛應(yīng)用[16]。近年來(lái)，隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，醫(yī)學(xué)放療技術(shù)也得到了迅猛發(fā)展，三維適形放療便可通過(guò)先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，使放射線在不同的部位合理分布，并能夠有效調(diào)節(jié)靶區(qū)域的放射劑量，使其合理分布。在增加腫瘤分布區(qū)域放射劑量的同時(shí)，有效降低對(duì)周圍正常組織的放射劑量，并使放射區(qū)域精確定位在病變部位，大大提高了放射治療在肝癌治療中的治愈率[17]。Simson等[18]研究發(fā)現(xiàn)，三維適形放療能夠獲取清晰的影像結(jié)果，并經(jīng)過(guò)計(jì)算機(jī)計(jì)算和處理，將高劑量的放射能量從三維立體方向分布于腫瘤細(xì)胞所在的空間，在有效殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，降低對(duì)周圍正常組織的放射劑量，針對(duì)性地提高整個(gè)靶區(qū)域的放射劑量。Lim等[19]研究發(fā)現(xiàn)，三維適形放療目前已被證實(shí)可以應(yīng)用于臨床治療，也被證實(shí)是不良反應(yīng)較低且行之有效的治療方法。本研究顯示，相較于常規(guī)放療，三維適形放療治療原發(fā)性巨大肝癌的臨床療效好，總有效率較高，且大大提高了患者的遠(yuǎn)期生存率。

AFP是目前臨床上最常用于診斷肝癌的有效腫瘤標(biāo)志物，迄今為止，也是最早發(fā)現(xiàn)的肝癌的腫瘤標(biāo)志物之一，但是其在診斷原發(fā)性肝癌時(shí)尚存在漏診的可能性，因此，臨床上多采用AFP聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物共同診斷原發(fā)性肝癌[20-21]。AFU是一種特異性水解酶，在溶酶體內(nèi)含量較多，有研究表明，原發(fā)肝癌患者血清中AFU的含量高于健康人群，因此，AFU也可用于診斷原發(fā)性肝癌，并評(píng)估其預(yù)后[22]。在胰腺癌和卵巢癌患者的血清中CA19-9的水平較高，有研究表明，CA19-9的水平在原發(fā)性肝癌患者的血清中亦升高，因此，CA19-9可聯(lián)合其他腫瘤標(biāo)志物輔助診斷原發(fā)性肝癌[23-24]。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均較本組治療前降低，且研究組患者的血清AFP、AFU、CA19-9水平均明顯低于常規(guī)組（P＜0.01），進(jìn)一步證實(shí)了三維適形放療治療原發(fā)性巨大肝癌的臨床療效。

綜上所述，三維適形放療治療原發(fā)性巨大肝癌的臨床療效較好，提高了患者的遠(yuǎn)期生存率，適用于原發(fā)性巨大肝癌的臨床治療，值得臨床推廣。