歐狄沃，開啟中國腫瘤免疫治療新時代

周潔

2018年9月，第二十一屆全國臨床腫瘤學大會暨2018年中國臨床腫瘤學會（CSCO）學術年會在廈門國際會議中心隆重召開，800余位國內(nèi)外的腫瘤領域講者在這里為來自全國各地的3萬余名參會者帶來了最新最前沿的腫瘤領域的治療新觀念和新方法。

本次大會的主題為“全力推進臨床研究，譜寫抗癌治療新篇章”，事實也的確如此，在腫瘤治療領域，隨著歐狄沃（納武利尤單抗注射液）獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的批準正式上市，中國的腫瘤免疫治療時代正式開啟——作為中國內(nèi)地第一個獲批的PD-1抑制劑，歐狄沃也成為今年大會最璀璨的抗癌新星之一。

CSCO大會期間，百時美施貴寶公司（BMS）首席科學官Tom Lynch 博士作為發(fā)言人分享了從EGFR靶向治療到免疫治療的發(fā)展歷程。

我們的使命非常清晰，那就是發(fā)現(xiàn)、開發(fā)并提供創(chuàng)新藥物，幫助患者戰(zhàn)勝嚴重疾病。

曾任美國麻省總醫(yī)院主席及首席執(zhí)行官的Tom Lynch博士目前是美國癌癥研究協(xié)會、美國臨床腫瘤學會以及國際肺癌研究協(xié)會的成員，在30多年的工作生涯中，他曾為腫瘤學作出了巨大的貢獻——2004年，正是Tom Lynch博士和他的團隊發(fā)現(xiàn)在非小細胞肺癌患者中，TKI藥物的治療效果與表皮生長因子受體（EGFR）突變密切相關，從此開啟了肺癌靶向治療的時代，給世界尤其是中國的肺癌治療模式和研究理念帶來了翻天覆地的變化。

我國著名的肺癌治療領域?qū)＜覅且积埥淌谠鴮GFR靶向治療有過這樣的評價：曲徑通幽、峰回路轉(zhuǎn)、大起大落、蕩氣回腸。

相比于靶向治療，免疫腫瘤治療也經(jīng)歷了跌宕曲折的發(fā)展之路。為了更好地了解目前的免疫腫瘤（I-O）治療發(fā)展現(xiàn)狀，《新民周刊》記者與Tom Lynch 博士做了一次深入細致的面對面交流。

癌癥治療領域的里程碑：腫瘤免疫治療

有數(shù)據(jù)顯示，惡性腫瘤是目前全世界的主要死亡原因之一，肺癌更是中國最為高發(fā)的疾病之一。在中國，每年肺癌新發(fā)病例達78.1萬例，相當于平均每10分鐘就有15人罹患疾病。

這個暑假，一部《我不是藥神》引起了大家對于原研抗腫瘤藥物的討論。原研藥的研發(fā)既需要大量的資金投入，也需要克服重重困難，最終的結果也不總能盡如人意。

在肺癌領域也是這樣，盡管近些年來肺癌的治療手段不斷推陳出新，但對于晚期患者，特別是鱗癌及無驅(qū)動基因突變的患者而言，目前的治療手段相對有限，臨床亟需創(chuàng)新治療方式。

隨著腫瘤學與免疫學的不斷發(fā)展與深入，腫瘤免疫治療已成為抗腫瘤領域最前沿的癌癥治療手段?，F(xiàn)階段，國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向是免疫檢查點抑制劑，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑。

國內(nèi)首個上市的免疫腫瘤治療藥物歐狄沃即屬于PD-1抑制劑的一種，它并不直接攻擊癌細胞，而是通過抑制免疫T細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1/ PD-L2結合，重新激活人體自身免疫系統(tǒng)抗擊腫瘤。在一些瘤種的治療上已顯示出長期生存獲益的特點。

一項經(jīng)治晚期NSCLC臨床研究報道了目前隨訪時間最長的PD-1抑制劑臨床研究數(shù)據(jù)，證實了歐狄沃將晚期NSCLC患者五年生存期從過去化療時代的不到5%提高到了16% ，大大改善了晚期肺癌患者的生存預期。

2018年6月15日，歐狄沃獲中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準，用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌成人患者，開創(chuàng)了國內(nèi)免疫腫瘤治療時代。

8月28日，歐狄沃正式在中國大陸上市，成為國內(nèi)目前唯一用于肺癌治療的PD-1抑制劑。曾有專家表示，免疫腫瘤治療藥物歐狄沃的上市開創(chuàng)了中國癌癥治療領域的里程碑，也為中國晚期肺癌患者帶來了新的治療選擇。

歐狄沃在國內(nèi)的獲批，基于一項名為CheckMate 078的關鍵、隨機Ⅲ期臨床研究。據(jù)悉，該研究是第一個在國內(nèi)啟動的PD-1抑制劑臨床研究，90%為中國患者，首次證實了PD-1抑制劑在中國人群中的有效性和安全性均優(yōu)于標準化療，患者生存獲益顯著，死亡風險可降低32%。無論PD-L1表達狀態(tài)如何，所有鱗癌和非鱗癌患者均能獲益。

現(xiàn)在，歐狄沃憑借其超越標準化療的穩(wěn)定療效及長期生存數(shù)據(jù)，已經(jīng)成為《中國臨床腫瘤學會（CSCO）原發(fā)性肺癌診療指南》和《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則》中唯一推薦用于肺癌治療的PD-1抑制劑，是EGFR/ALK陰性非小細胞肺癌的二線標準治療。

“除了EGFR/ALK陰性非小細胞肺癌的二線治療，在全球市場上，歐狄沃已經(jīng)有17種不同的適應癥獲批，涉及肺癌、黑色素瘤、腎癌、霍奇金淋巴瘤、頭頸鱗癌、膀胱癌、結直腸癌、肝癌、胃癌等9個不同的瘤種。”隨著國家藥品監(jiān)督管理局7月發(fā)布《接受藥品境外臨床試驗數(shù)據(jù)的技術指導原則》，接受申請人采用境外臨床試驗數(shù)據(jù)作為臨床評價資料的工作，境外新藥的審批流程將大大縮短。

Tom Lynch博士表示：“在中國，百時美施貴寶公司目前有26項已經(jīng)和正在進行的免疫腫瘤臨床研究，其中大多數(shù)為Ⅲ期研究，覆蓋包括肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等多個高發(fā)瘤種。接下來會和中國的監(jiān)管機構密切合作，把我們在歐洲、美國包括在中國的數(shù)據(jù)更好地利用起來，把更多的適應證帶到中國市場讓患者盡快獲益?！?h3>腫瘤免疫治療：步入精準與聯(lián)合的時代

人為什么會出現(xiàn)腫瘤？

經(jīng)過多年的研究，Tom Lynch博士認為癌癥有兩個特點：“第一個是因為腫瘤細胞存在異常的信號通路，使得腫瘤細胞可以不斷地復制，腫瘤不斷成長。因此，我們就可以用靶向藥物通過抑制異?；罨男盘柾穪碜钃舭┌Y。

但癌癥細胞有另外一個特點，就是它會躲避免疫系統(tǒng)的攻擊。通過研究，我們發(fā)現(xiàn)這一點可以通過激活人體本身的免疫系統(tǒng)來抗擊癌癥?！?/p>

也因此，在抗腫瘤治療日新月異、百花齊放的年代，腫瘤免疫治療成了熱點中的熱點，而免疫檢查點抑制劑是目前國際上腫瘤免疫治療的主要研究方向，其中最具代表性的是PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑。

2011年，百時美施貴寶上市了全球首個免疫檢查點抑制劑，伊匹木單抗；2013年，美國《紐約時報》和《科學》雜志將腫瘤免疫治療評為現(xiàn)代醫(yī)學的“重大突破”；2014年，百時美施貴寶在日本上市了全球第一個PD-1抑制劑納武利尤單抗。2015年，百時美施貴寶又率先推出兩種免疫藥物的聯(lián)用方案，即伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗。

在中國，百時美施貴寶也取得了傲人的成績：2013 年，第一個在中國遞交PD-1抑制劑（納武利尤單抗）臨床試驗申請；2015 年，納武利尤單抗作為第一個PD-1抑制劑在中國開始臨床試驗；2018年，納武利尤單抗在中國晚期非小細胞肺癌患者中顯示出卓越療效，成為首個在中國獲批的 PD-1 抑制劑，首次證實了PD-1抑制劑在中國人群中的有效性和安全性均優(yōu)于標準化療。

在免疫腫瘤領域，Tom Lynch博士直言現(xiàn)在還處于非常早期的階段，未來還有太多的工作需要做，“在NSCLC二線單藥治療中，目前看起來有20%的患者能夠從免疫腫瘤治療中獲益，但如果我們選擇適當?shù)娜巳?，比如高腫瘤突變負荷的肺癌患者、黑色素瘤患者，他們對免疫治療還是有非常好的應答率。未來我們希望能夠通過努力進一步提高治療效果?！?/p>

那么，免疫腫瘤治療未來的發(fā)展方向是什么？

作為第一家在中國開展免疫腫瘤（I-O）治療臨床研究的公司，目前百時美施貴寶在國內(nèi)已經(jīng)和正在開展的I-O臨床研究達26項之多，覆蓋肺癌、肝癌、胃癌、食管癌等諸多中國高發(fā)瘤種。

在Tom Lynch博士看來，各種不同的聯(lián)合用藥將成為未來的趨勢?！拔覀冊诳紤]各種不同的聯(lián)合用藥的治療方案，比如說免疫+免疫、免疫+靶向、免疫+放療、免疫+化療等方案，這些不同的聯(lián)合用藥方案可以為患者帶來很多潛在的可能?！?對于免疫的聯(lián)合治療，Tom Lynch博士特別提醒：免疫腫瘤的聯(lián)合用藥劑量非常重要，我們需要確保療效好且安全的劑量；其次要考慮兩種藥物聯(lián)合是否會產(chǎn)生拮抗，要確保聯(lián)合治療真的能夠給病人帶來益處。最后，還要考慮藥物的副作用?！坝械臅r候兩種藥物的聯(lián)用效果不一定非常好，并不是每一次的嘗試都會成功。但令人欣慰的是，百時美施貴寶公司的兩個免疫腫瘤藥物（納武利尤單抗及伊匹木單抗）聯(lián)合使用是非常安全的。”

Tom Lynch博士特別提到，針對表皮生長因子受體突變的病人，免疫腫瘤藥物或許也能有用武之地，“在我這么多年的臨床經(jīng)驗中，的確看到有EGFR/ALK突變的病人能夠?qū)γ庖吣[瘤治療產(chǎn)生應答，但我們還需要通過研究進行科學驗證，這也是未來我們研究的重要方向之一。”

除此之外，“我們還將繼續(xù)進行開創(chuàng)性的研究，加深對免疫生物標志物作用的了解，并深入理解如何用患者的腫瘤生物學特性指導整個治療過程中的治療決策。目前，包括TMB、LAG-3等潛在生物標志物已展現(xiàn)出了良好的應用前景，有望在未來能夠更準確預測免疫腫瘤治療的應答效果?！?/p>

“圍繞免疫腫瘤治療，我們已經(jīng)擁有很多研究數(shù)據(jù)，這些包括總生存期、無進展生存、藥物應答反應等方面的數(shù)據(jù)是我們面對激烈競爭得以立身的基礎。” Tom Lynch博士對此深感驕傲和自豪。

秉承創(chuàng)新與科學，為患者帶來更多獲益

2017年6月初，國家藥品監(jiān)督管理局被國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH）正式批準成為其成員，一年之后當選為ICH管理委員會成員。

同年10月，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，《意見》對臨床試驗、新藥上市審評審批、促進藥品創(chuàng)新與仿制藥發(fā)展、藥品醫(yī)療器械管理、提升技術支撐能力和加強組織實施等六個方面做出了安排部署。

今年5月，我國以暫定稅率方式將包括抗癌藥在內(nèi)的所有普通藥品、具有抗癌作用的生物堿類藥品及有實際進口的中成藥進口關稅降為零。

除了進口抗癌藥零關稅，利好政策還包括較大幅度降低抗癌藥生產(chǎn)、進口環(huán)節(jié)增值稅稅負；抓緊研究綜合措施，采取政府集中采購、將進口創(chuàng)新藥特別是急需的抗癌藥及時納入醫(yī)保報銷目錄等。

國務院總理李克強更是要求有關部門，要順應人民群眾呼聲，對抗癌等領域的創(chuàng)新進口藥品要進一步“提速”。“對于癌癥病人來說，時間就是生命！”

創(chuàng)新，不僅體現(xiàn)在政策上，也體現(xiàn)在研發(fā)的厚積薄發(fā)中。中國，已經(jīng)對此做好準備。

“中國本身就是創(chuàng)新的一個最好的例子，中國在基因排序方面的出色成果，對醫(yī)療研究將產(chǎn)生巨大影響。目前，中國還有大量未被滿足的醫(yī)療需求。” Tom Lynch博士說，“現(xiàn)在對于中國是最棒的一個時代，新政的推進最終會惠及整個生物制藥行業(yè)，也讓中國的患者從中受益。歐狄沃在中國的獲批僅僅是一個開始，未來我們希望可以用全球的數(shù)據(jù)來支持藥物在中國進一步的發(fā)展，將更多更好的治療方案帶到中國市場?！?/p>

在中國，百時美施貴寶是第一個開展免疫腫瘤臨床研究的公司，也是在免疫腫瘤領域投資最大、開展臨床試驗最多的一家公司。Tom Lynch 博士向記者介紹：“目前在中國已經(jīng)和正在進行的免疫腫瘤臨床研究達26項之多，其中大部分為Ⅲ期臨床研究，覆蓋肺癌、肝癌、胃癌等諸多中國高發(fā)的瘤種，大部分做的都是三期臨床。”

可以說，在免疫腫瘤領域，百時美施貴寶是當之無愧的先行者。不過，競爭激烈的市場上，還有許多野心勃勃的對手。面對競爭，Tom Lynch博士有著深刻的認識：“創(chuàng)新是做研發(fā)最核心的基礎，作為全球領先的生物制藥公司，百時美施貴寶擁有一支以科學為驅(qū)動、充滿熱情的研發(fā)團隊，我們遵循科學之道，通過科學的方法發(fā)現(xiàn)更多更合適的藥物，為患者提供革命性的藥物?！?/p>

事實上，免疫腫瘤治療并非百時美施貴寶關注的唯一治療領域，Tom Lynch博士強調(diào)：“目前百時美施貴寶在全球研發(fā)的重點還包括了免疫科學、心血管疾病、纖維化等未被滿足的迫切的重大疾病需求。百時美施貴寶在探尋不同的靶點對于癌癥及其他疾病的治療作用，相信包括NLRP-3、新型CTLA-4、STING， NKTR-214等在內(nèi)的極具前景的分子及創(chuàng)新藥物將有機會改變某些疾病的治療方式。”

據(jù)悉，百時美施貴寶2017年在研發(fā)方面的投資接近50億美元，全球研發(fā)人員接近5000人，其中包括近400名在中國的研發(fā)人員。“我們的使命非常清晰，那就是發(fā)現(xiàn)、開發(fā)并提供創(chuàng)新藥物，幫助患者戰(zhàn)勝嚴重疾病?！盩om Lynch博士坦言，能夠帶領一支專門從事癌癥研究的團隊讓他感到非常自豪，相信未來百時美施貴寶可以為患者做更多。