性別與心臟性猝死

李藝 顧春英

心臟性猝死(sudden cardiac death，SCD)是指急性癥狀發(fā)作后1 h內(nèi)發(fā)生的以意識(shí)突然喪失為特征并由心臟原因引起的自然死亡。作為常見的急危重癥，SCD正嚴(yán)重威脅著人類的生命。以往觀點(diǎn)認(rèn)為，SCD多發(fā)生于合并器質(zhì)性心臟病患者中[1]，如冠心病、肥厚性心肌病、擴(kuò)張性心肌病、心肌炎等，且大多數(shù)SCD為嚴(yán)重快速室性心律失常所致。隨著研究的深入，已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)無(wú)器質(zhì)性心臟病者亦可出現(xiàn)SCD[2]，且在發(fā)病率、病因?qū)W乃至致心律失常的電生理機(jī)制上存在明顯的性別差異。

1 性別與心臟性猝死的流行病學(xué)

近年來(lái)，越來(lái)越多的基礎(chǔ)研究與臨床證據(jù)表明，SCD的發(fā)生存在明顯的性別差異。Framingham研究顯示，在26年隨訪中，2873例女性中50例發(fā)生猝死，2336例男性中146例發(fā)生猝死[3]。即便考慮到諸如冠心病、心肌梗死與心衰等危險(xiǎn)因素，女性具有更低的SCD發(fā)病率以及更高的心臟驟停后存活率。此外，SCD風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加，男性SCD風(fēng)險(xiǎn)在任何年齡組均高于女性[4]，且女性心臟事件的發(fā)病年齡晚于男性10～20年[5]。

一項(xiàng)對(duì)SCD幸存者及尸檢的病因研究證實(shí)，冠心病是SCD最常見的病理改變[6]。其中男性因冠心病致SCD的比例為80%～90%，女性對(duì)應(yīng)比例則為40%～45%。冠心病可使男性發(fā)生SCD的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)增加3.3倍，而在女性中為增加1.9倍[7]。冠心病致SCD的機(jī)制主要是缺血所致的室速及室顫，相比女性而言，罹患冠心病的男性具有更大范圍的心肌缺血及瘢痕區(qū)域，存在惡性室性心律失常的易感性。除冠心病外，擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病等器質(zhì)性心臟病所致SCD的發(fā)病率同樣存在性別差異[8]。

其他引起SCD的非器質(zhì)性心臟病,如Brugada綜合征、長(zhǎng)QT綜合征(LQT)、早期復(fù)極綜合征(ERS)以及特發(fā)性室顫患者中，亦表現(xiàn)出顯著的性別差異。以Brugada綜合征為例，其男女發(fā)病比例高達(dá)8 ∶1[9]。LQT更多見于女性SCD患者，其致死人數(shù)約為男性的兩倍。LQT本身不引起任何癥狀與體征，但在某種條件下可通過(guò)早后除極的觸發(fā)機(jī)制，誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型室速(Tdp)，從而危及生命。

在SCD性別差異的原因中，性激素對(duì)于心肌不同的電生理效應(yīng)可能為機(jī)制之一，以下將作詳細(xì)討論。

2 J波與睪酮

J波與一些室性心律失常的發(fā)生關(guān)系密切。心室肌內(nèi)外膜復(fù)極1相的電位差是形成J波的必要條件，其離子基礎(chǔ)為Ito電流。Ito電流的分布特點(diǎn)如下：心外膜大于心內(nèi)膜，右室多于左室，左室下壁大于左室前壁。在某些病理?xiàng)l件下，Ito電流增加或其拮抗電流衰減，使得心外膜2相平臺(tái)期丟失，心室內(nèi)外膜復(fù)極離散度增加，表現(xiàn)為病理性J波。后者可誘發(fā)2相折返，繼而出現(xiàn)惡性室性心律失常(圖1、圖2)。

男性性激素為雄性激素，主要包括睪酮、脫氫表雄酮(DHEA)、雄烯二酮和雄酮等，其中，以睪酮的生物活性最強(qiáng)。睪酮的生理作用較為廣泛，可影響諸多系統(tǒng)及器官。既往對(duì)睪酮的認(rèn)識(shí)以其對(duì)生殖過(guò)程的影響為主，后來(lái)發(fā)現(xiàn)睪酮對(duì)于代謝亦具有調(diào)節(jié)作用：它可促進(jìn)蛋白質(zhì)合成并抑制其分解；參與水電解質(zhì)代謝(致水鈉潴留)；促進(jìn)腎臟合成促紅細(xì)胞生成素(EPO)，刺激紅細(xì)胞生成。

圖1 J波形成及2相折返所致心律失常機(jī)制Fig.1 The mechanism of arrhythmia induced by J wave formation and 2 phase reentry

近年來(lái)，睪酮對(duì)于心血管系統(tǒng)的影響研究日益廣泛，關(guān)于睪酮和硫酸脫氫表雄酮(DHEAs)與冠心病之間的關(guān)系的流行病學(xué)和臨床研究揭示，內(nèi)源性雄激素在男子體內(nèi)呈中性，甚至有抗粥樣硬化作用，而在婦女體內(nèi)則起到促粥樣硬化作用。同樣，外源性睪酮和DHEAs對(duì)雄性動(dòng)物的粥樣硬化也呈中性或有益作用，而在雌性動(dòng)物體內(nèi)則呈有害作用。亦有研究發(fā)現(xiàn)睪酮能夠降低高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)水平，而另一些研究發(fā)現(xiàn)睪酮對(duì)脂蛋白(a)[Lp(a)]呈有益作用。有些研究發(fā)現(xiàn)睪酮使低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平降低，而未發(fā)現(xiàn)Lp(a)水平發(fā)生變化。有資料表明，低睪酮血癥可能實(shí)際上是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)危險(xiǎn)因素[10]。

睪酮對(duì)于心肌電生理的影響主要表現(xiàn)如下：① 加快動(dòng)作電位中復(fù)極相；② 促使J波形成或已有J波振幅增大。上述機(jī)制分為直接與間接兩種形式。

2.1 直接機(jī)制

睪酮可增加復(fù)極1相Ito電流。已有基礎(chǔ)研究證實(shí)，雄性犬心肌Ito電流較雌性犬更大。隨后在人體心臟研究中得到相同的結(jié)果。通過(guò)上文對(duì)J波形成機(jī)制的闡述可知，Ito電流的增強(qiáng)引起的復(fù)極2相平臺(tái)期的丟失，心肌內(nèi)外膜2相電位離散度增加是J波形成的基礎(chǔ)，那么以下臨床現(xiàn)象不難解釋：① 睪丸癌患者(高睪酮水平)心電圖常合并Brugada波樣改變，而此現(xiàn)象在術(shù)后消失(低睪酮水平)；② 與正常男性相比，青壯年男性、黑種人以及高強(qiáng)度訓(xùn)練的運(yùn)動(dòng)員(高睪酮水平)中，存在更多早復(fù)極心電圖改變；③ Brugada綜合征多見于青壯年男性(高睪酮水平與離子通道缺陷協(xié)同致病)。④ 男性(睪酮水平相對(duì)高)下壁合并右室(Ito通道分布密集區(qū)域)心肌梗死更易發(fā)生難以糾正的室速、室顫。上述試驗(yàn)研究與臨床觀察均提示，睪酮水平與Ito電流乃至J波(無(wú)論原發(fā)性或獲得性)呈正相關(guān)，故后者引起的SCD多見于男性。另外Ito電流的增加將直接縮短動(dòng)作電位時(shí)程[9]。

2.2 間接機(jī)制

高睪酮水平常合并相對(duì)小的交感張力及大的迷走張力；相反，睪酮水平降低，則可引起交感張力及腎素-血管緊張素-醛固酮(RAS)系統(tǒng)激活，這可能為老年高血壓發(fā)病機(jī)制之一。迷走神經(jīng)張力增大可使得其末梢乙酰膽堿(Ach)分泌增加，后者則可通過(guò)促進(jìn)乙酰膽堿依賴鉀通道(IK-Ach)的表達(dá)，導(dǎo)致復(fù)極相鉀外流增加，復(fù)極時(shí)相縮短。另外，迷走張力增大所致的自律細(xì)胞自律性降低，可引起心動(dòng)過(guò)緩，而J波存在慢頻率依賴性，過(guò)緩的心率可使原有J波增大，使出現(xiàn)惡性室性心律失常的概率升高。Brugada波本質(zhì)為J波，以Brugada綜合征為例，患病的青壯年幾乎均在夜間發(fā)生猝死，其機(jī)制即在存在基礎(chǔ)病變的情況下，夜間迷走張力增大，過(guò)緩的心率使得原有的Brugada波增大，從而引起2相折返，誘發(fā)室速、室顫，繼而發(fā)生SCD。

A:同步12導(dǎo)聯(lián)心電圖記錄，可見Ⅱ、Ⅲ、aVF導(dǎo)聯(lián)明顯 J波;B:同一患者心電圖，可見室性早搏發(fā)生，并在一次室性早搏J波顯著增大后誘發(fā)多形性室性心動(dòng)過(guò)速(如虛箭頭所示)

3 LQT與雌激素

通過(guò)以上論述不難得出結(jié)論，在男性SCD的病因?qū)W機(jī)制中，雄性激素扮演著不可忽視的角色，尤其是睪酮。相應(yīng)的機(jī)制簡(jiǎn)要概括如下：男性—睪酮水平高—J波異常風(fēng)險(xiǎn)增加—2相折返—室速/室顫—SCD。

我們常用心率校正QT間期(QTc)反映心肌復(fù)極過(guò)程及復(fù)極儲(chǔ)備差異。QTc的長(zhǎng)短取決于復(fù)極內(nèi)、外向拮抗離子流的相對(duì)強(qiáng)弱，其中外向電流以Ikr為主，Iks為輔；內(nèi)向電流則主要為L(zhǎng)-Ca。任何影響上述離子通道的因素均可改變QTc。如QTC超過(guò)正常范圍，即會(huì)出現(xiàn)LQT。

LQT分為先天性(原發(fā)性)與獲得性(繼發(fā)性)兩種，前者病因?yàn)槿旧w上基因突變使得心肌細(xì)胞表面特定離子通道表達(dá)受到影響，從而影響復(fù)極時(shí)限，以先天性LQT 1型為例，其突變基因?yàn)镵CNQ1，使得Iks功能喪失，外向復(fù)極電流減小，QTc延長(zhǎng)。獲得性LQT則主要為后天因素所致QTc延長(zhǎng)，常見為電解質(zhì)紊亂(低鉀、低鈣)、部分藥物(Ⅰa、Ⅰc、Ⅲ類抗心律失常藥物，三環(huán)類抗抑郁藥，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素等)以及心肌缺血。如前所述，LQT本身不引起任何癥狀與體征，但過(guò)長(zhǎng)的QTc可以引起早后除極的發(fā)生，同時(shí)也為RonT室性早搏創(chuàng)造條件，二者均可誘發(fā)惡性室性心律失常而導(dǎo)致SCD，危及生命。

在生理狀態(tài)下，人類出生時(shí)男女QTc相近，青春期后則逐漸表現(xiàn)為女性QTc長(zhǎng)于男性，而50歲后男女性QTc再次趨于一致，提示性激素類型以及分泌水平對(duì)QTc長(zhǎng)短存在一定影響。對(duì)于男性而言，性激素以睪酮為主，睪酮對(duì)于復(fù)極過(guò)程中鉀通道開放有促進(jìn)作用，除前文提到的Ito電流外，睪酮亦可通過(guò)hERG基因促進(jìn)Ikr的表達(dá)，同時(shí)抑制慢鈣通道(L-Ca)，結(jié)果為外向復(fù)極電流增大，內(nèi)向電流減小，繼而心肌復(fù)極加快，QTc縮短。雌激素的作用則恰恰相反：它可通過(guò)調(diào)節(jié)鉀通道及鈣通道的活性來(lái)延長(zhǎng)QTc[9]。上述機(jī)制綜合作用，使得女性QTc在一定時(shí)期內(nèi)比男性更長(zhǎng)。有文獻(xiàn)表明，不論男性或女性，高雌激素水平均使心臟性猝死風(fēng)險(xiǎn)升高[11]。

相對(duì)長(zhǎng)的QTc意味著更長(zhǎng)的心肌不應(yīng)期。因此從某種程度上而言，女性較男性具備更強(qiáng)的復(fù)極儲(chǔ)備以及抗心律失常能力，但與此同時(shí)，其代價(jià)也相對(duì)昂貴：較長(zhǎng)的基礎(chǔ)QTc讓女性存在更高的LQT易感性，后者可通過(guò)早后除極誘發(fā)Tdp從而引起SCD。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，先天性LQT2中女性發(fā)病率高達(dá)68%。藥物引起的獲得性LQT所致的Tdp患者中，女性比例顯著高于男性：紅霉素所致Tdp者女性占70%；索他洛爾所致Tdp者女性為男性的3倍[12]。值得注意的是，Tdp總發(fā)病率女性為男性的2倍。有資料表明，女性是Tdp的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[13]。圖3中女性SCD的病因?qū)W機(jī)制簡(jiǎn)要概括如下：女性—雌激素水平高—LQT風(fēng)險(xiǎn)增加—Tdp—室顫—SCD。

圖3 QTc間期延長(zhǎng)，RonT室性早搏誘發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)型 室性心動(dòng)過(guò)速(TdP)Fig.3 The prolonged QTc interval and torsades de pointes induced by RonT premature ventricular contraction

4 其他因素

除了性激素對(duì)于男女SCD病因?qū)W差異的影響外，尚存在其他因素如：① 男性相對(duì)女性存在更高的吸煙、酗酒及吸毒比例，上述不良行為均可直接損害心血管系統(tǒng)，提高男性SCD發(fā)病率。② 近年來(lái)機(jī)械性心律失常所引起的心臟震擊猝死綜合征病例逐漸增多，好發(fā)于胸外傷及競(jìng)技體育中的暴力身體接觸，以男性居多。③ RyR2陽(yáng)性的兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)以男性居多。④ LQT-1所致心臟事件(暈厥、心搏驟停、猝死)以男性居多。⑤ 女性患者房顫是腦卒中和心血管死亡的非常重要的危險(xiǎn)因子。⑥ 獲得性QT間期延長(zhǎng)及伴發(fā)的尖端扭轉(zhuǎn)型室速以女性居多。⑦ LQT-2所致的心臟危險(xiǎn)事件中以女性居多。⑧ 不明致病基因的兒茶酚胺敏感性多形性室速(CPVT)女性患者死亡率高[9]。⑨ 絕經(jīng)后女性患者雌激素水平降低與特發(fā)性流出道室性心律失常的發(fā)生密切相關(guān)，且雌激素治療能有效抑制室性心律失常的發(fā)生[14]。⑩ 無(wú)癥狀心室功能不全是男性心肌梗死后死亡的危險(xiǎn)因素，但不會(huì)增加女性死亡的風(fēng)險(xiǎn)[11]。

5 結(jié)論與臨床展望

綜上所述，部分室性心律失常與LQT發(fā)病率的性別差異確實(shí)存在，而此類心律失常往往是導(dǎo)致SCD的常見原因，對(duì)于其機(jī)制的了解可幫助我們更好地制定個(gè)體化的臨床處置方案。妊娠期間容易發(fā)生各種心律失常，機(jī)制為雌激素/孕激素水平升高，影響心肌細(xì)胞離子通道電生理特性改變，且使得心肌細(xì)胞對(duì)兒茶酚胺敏感性增加，共同誘發(fā)心律失常。先天性LQT發(fā)生的心臟事件在產(chǎn)后40周內(nèi)明顯增加，這可能與分娩后雌激素水平升高相關(guān)，對(duì)于此類LQT患者可在特定時(shí)間段密切觀察，謹(jǐn)防不良事件；因女性存在獲得性LQT及Tdp的易感性，若女性患者合并常見引起獲得性LQT的因素，如電解質(zhì)紊亂、藥物及器質(zhì)性心臟病時(shí)，應(yīng)予以高度重視并及時(shí)糾正誘因，避免Tdp甚至室顫的發(fā)生；月經(jīng)周期中雌激素水平與室上性心動(dòng)過(guò)速發(fā)病率成反比(相對(duì)長(zhǎng)的QTc具有一定抗心律失常能力)，可為臨床及電生理診斷提供一定幫助；絕經(jīng)后女性房顫發(fā)生率升高，對(duì)于此類特定人群的診治更具前瞻性；另外，睪酮對(duì)于雌激素依賴LQT的治療尚處于研究中[9]。

明確性激素與心律失常的相關(guān)性及其作用機(jī)制，將為心律失常臨床個(gè)體化治療提供科學(xué)依據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)也為SCD的預(yù)防提供新的思路，使得在治療方面做到有的放矢。