胸腺肽α1治療腸結(jié)核近期療效分析及對(duì)患者T細(xì)胞亞群的影響

石 碩 黃曉玲 王亞平

大慶龍南醫(yī)院消化內(nèi)鏡室，黑龍江大慶 163453

腸結(jié)核是臨床上常見(jiàn)的消化系統(tǒng)結(jié)核疾病之一，是由腸道感染結(jié)核分歧桿菌而起病的慢性特異性感染疾病[1]。90%的腸結(jié)核患者繼發(fā)于其他結(jié)核病，其中以空洞型肺結(jié)核為主[2]。研究顯示，25%～50%的肺結(jié)核患者會(huì)并發(fā)腸結(jié)核[3]。該病的臨床癥狀主要表現(xiàn)為腹痛、腹瀉、腹部包塊等，嚴(yán)重影響患者的日常工作與生活[4]。目前臨常采用抗結(jié)核化療方案治療腸結(jié)核，雖然能夠控制患者的臨床癥狀，但對(duì)結(jié)核雙歧桿菌的抑殺能力不佳，且長(zhǎng)期應(yīng)用該方式治療會(huì)導(dǎo)致不良反應(yīng)[5]。研究證實(shí)，胸腺肽α1能夠治療免疫缺陷性疾病、病毒性肝炎及腫瘤等疾病[6]。有文獻(xiàn)顯示，胸腺肽α1在腸結(jié)核治療中具有積極意義[7]。因此，本研究對(duì)胸腺肽α1治療腸結(jié)核的近期療效進(jìn)行探討，以期為臨床治療提供新思路，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年4月于我院診治的腸結(jié)核患者96例作為研究對(duì)象。征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意后，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將患者均分為觀察組（n=48）與對(duì)照組（n=48）。觀察組：男20例，女28例，年齡22～60歲，平均（42.9±6.4）歲，病程3～18個(gè)月，平均（10.62±1.25）個(gè)月；發(fā)病部位：回盲部31例、升結(jié)腸10例、橫結(jié)腸4例、降結(jié)腸3例；病理分型：潰瘍型27例、增生型5例、混合型16例。對(duì)照組：男19例，女29例，年齡21～63歲，平均（42.1±6.9）歲，病程2～18個(gè)月，平均（10.46±1.178）個(gè)月；發(fā)病部位：回腸部例、升結(jié)腸例、橫結(jié)腸例、降結(jié)腸例；病理分型：潰瘍型例、增生型例、混合型例。兩組一般資料對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），本研究具有可行性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)臨床診斷、影像學(xué)檢查符合第七版《內(nèi)科學(xué)》中腸結(jié)核的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；（2）糞便檢查為結(jié)核桿菌陽(yáng)性；（3）無(wú)精神系統(tǒng)疾病，具有語(yǔ)言溝通能力；（4）與患者簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并免疫系統(tǒng)疾??；（2）合并惡性腫瘤；（3）合并心、肝、腎系統(tǒng)疾??；（4）合并潰瘍性結(jié)腸炎；（5）妊娠期、哺乳期婦女；（6）藥物過(guò)敏者；（7）研究前3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)免疫調(diào)節(jié)藥物治療；（8）臨床資料不全、中途退出者。

1.2 治療方法

兩組患者均予以抗感染、補(bǔ)液、解痙、保肝治療、腸胃加壓、營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡等。

對(duì)照組予以抗結(jié)核化療方案治療。（1）強(qiáng)化治療：吡嗪酰胺（廣東臺(tái)城制藥，H44020947；規(guī)格：0.25g）1500mg/d，乙胺丁醇（沈陽(yáng)紅旗制藥有限公司，H21022349；規(guī)格：0.25g*100s）750mg/d，利福平（廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司，H44020771；規(guī)格：0.15g*100s）450mg/d，異煙肼（上海信誼藥廠有限公司，H31020495；規(guī)格：0.1g*100片）300mg/d；治療2個(gè)月。（2）持續(xù)治療：乙胺丁醇750mg/d，利福平450mg/d，異煙肼300mg/d；治療6個(gè)月。

觀察組在此基礎(chǔ)上予以胸腺肽α1治療，注射用胸腺肽α1（成都地奧九泓制藥廠，H20020545；規(guī)格：1.6mg/支）皮下注射，1.6mg/次，每周2次，治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）臨床療效標(biāo)準(zhǔn)分為治愈、顯效、無(wú)效。治愈：治療后腹痛、腹瀉等整形完全消失，血沉恢復(fù)正常，結(jié)核桿菌呈陰性；顯效：治療后腹痛、腹瀉等癥狀顯著改善，血沉有所恢復(fù)，結(jié)核桿菌呈陰性；無(wú)效：治療后后臨床癥狀、體征無(wú)改善或有加重趨勢(shì)；治療總有效=（治愈+顯效）/n×100%[9]。（2）采集兩組患者治療前后的早晨空腹靜脈血5mL，在3000r/min離心機(jī)中離心20min，分離血漿保存于-70℃冰箱中。采用美國(guó) Beckman Coulter公司提供的EPICSXL-MCL型流式細(xì)胞分析儀測(cè)定靜脈血 T 細(xì)胞亞群指標(biāo) CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞表達(dá)情況。（3）采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定兩組患者治療前后的C反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-10（IL-10）。（4）記錄兩組患者治療期間的不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS22.0處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以“%”表示，組間行 χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以（±s）表示，組間行t檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組近期療效比較

觀察組患者的近期治療總有效率91.67%與對(duì)照組患者的近期治療總有效率77.08%對(duì)比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.073，P=0.004）。見(jiàn)表 1。

2.2 兩組T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較

觀察組治療后的 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK 細(xì)胞（67.41±7.26）%、（52.15±6.15）%、（29.76±3.29）%、（1.96±0.35）%、（24.94±2.27）%顯著高于對(duì)照組（51.47±6.61）%、（45.61±5.27）%、（26.06±2.51）%、（1.32±0.31）%、（19.23±1.84）%（t=11.247/5.594/6.195/9.483/13.538，P=0.000/0.000/0.000/0.000/0.000）。見(jiàn)表 2。

表1 兩組近期療效比較[n（%）]

表2 兩組T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較（± s）

表2 兩組T細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞比較（± s）

注：1/2/3/4/5表示與本組治療前比較，t=13.280/5.640/7.040/11.249/15.433，P=0.000/0.000/0.000/0.000/0.000

組別 時(shí)間 CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+ NK細(xì)胞（%）觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）18.23±1.98 18.71±2.06 1.164 0.247 24.94±2.275 19.23±1.84 13.538 0.000治療前治療前t P觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）治療后治療后t P 49.67±5.74 49.43±5.81 0.203 0.839 67.41±7.261 51.47±6.61 11.247 0.000 45.24±5.85 45.49±5.22 0.221 0.825 52.15±6.152 45.61±5.27 5.594 0.000 25.61±2.42 25.87±2.25 0.545 0.587 29.76±3.293 26.06±2.51 6.195 0.000 1.28±0.23 1.26±0.29 0.561 0.576 1.96±0.354 1.32±0.31 9.483 0.000

表3 兩組炎癥指標(biāo)比較（± s）

表3 兩組炎癥指標(biāo)比較（± s）

注：1/2/3/4/5/6表示與本組治療前比較，t=24.217/20.190/17.349/11.476/10.353/8.882，P=0.000/0.000/0.000/0.000/0.000/0.000

組別 時(shí)間 CRP（mg/L） TNF-α（ng/L） IL-10（ng/L）觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）治療前治療前t P觀察組（n=48）對(duì)照組（n=48）治療后治療后t P 2.49±0.52 2.51±0.55 0.183 0.855 1.12±0.173 1.73±0.266 13.604 0.000 92.59±10.21 92.25±10.16 0.163 0.870 50.71±6.271 71.36±7.474 14.670 0.000 3.19±0.46 3.21±0.51 0.193 0.847 1.78±0.152 2.38±0.225 15.612 0.000

2.3 兩組炎癥指標(biāo)比較

觀察組治療后的CRP（50.71±6.27）mg/L、TNF-α（1.78±0.15）ng/L、IL-10（1.12±0.17）ng/L顯著低于對(duì)照組[（71.36±7.47）mg/L、（2.38±0.22）ng/L、（1.73±0.26）ng/L]（t=14.670/15.612/13.604，P=0.000/0.000/0.000）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

治療過(guò)程中，觀察組出現(xiàn)頭暈1例，ALT升高（未超過(guò)80u/L）1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.17%；對(duì)照組出現(xiàn)頭暈1例，ALT升高（未超過(guò)80u/L）2例，皮膚紅珍1例，不良反應(yīng)發(fā)生率8.33%；兩組不良反應(yīng)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.476，P=0.224）。

3 討論

目前，常規(guī)抗結(jié)核化療方案是治療腸結(jié)核的首選方式，雖然能夠控制病情發(fā)展，具有一定的療效，但長(zhǎng)期使用不僅會(huì)影響患者的肝腎功能及免疫功能，還會(huì)造成人體出現(xiàn)耐藥性，影響治療效果[10]。同時(shí)，常規(guī)抗結(jié)核療法忽視了免疫功能變化在腸結(jié)核治療中的重要性，導(dǎo)致治療效果不佳[11]。相關(guān)研究提出，人體腸道感染結(jié)核分歧桿菌后誘發(fā)疾病的嚴(yán)重程度不及與結(jié)核分歧桿菌的數(shù)量、侵襲力密切相關(guān)，和人體免疫調(diào)節(jié)能力也有一定的聯(lián)系[12]。免疫學(xué)研究提示，在腸結(jié)核患者的治療過(guò)程中，T細(xì)胞介質(zhì)免疫、遲發(fā)性變態(tài)反應(yīng)起到重要作用，T淋巴細(xì)胞活化后會(huì)激活CD4+，促進(jìn)機(jī)體分泌大量T淋巴細(xì)胞因子，進(jìn)而起到調(diào)節(jié)自身免疫能力，抵抗結(jié)合雙歧桿菌感染的作用[13]。

胸腺肽α1又名日達(dá)仙，是一種從胸提取物TF5純化出的細(xì)胞免疫增強(qiáng)劑，由28個(gè)氨基酸組成[14]。大量研究證實(shí)，胸腺肽α1具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)作用，在機(jī)體免疫應(yīng)答中起著重要作用[15]。目前臨床上常采用胸腺肽α1治療病毒性肝炎、重癥肺炎、腫瘤等免疫功能低下或嚴(yán)重2感染性疾病，在用于治療腸結(jié)核方面的臨床研究還比較少。因此，本研究在抗結(jié)核化療方案的基礎(chǔ)上聯(lián)合胸腺肽α1治療，為腸結(jié)核治療提供新的思路。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者的近期治療總有效率顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），與韓偉、崔泰震、黃健等的研究結(jié)果一致[10]，提示胸腺肽α1治療能夠提高腸結(jié)核患者的治療效果。筆者分析原因可能是胸腺肽α1通過(guò)增加腸結(jié)核患者外周血中成熟的T淋巴細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)T細(xì)胞功能，提供患者的免疫能力，從而促進(jìn)治療效果提高。從表2可知，觀察組治療后的 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞顯著高于對(duì)照組（P＜0.05），結(jié)果提示胸腺肽 α1能夠提高 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的外周血液循環(huán)表達(dá)水平，促進(jìn)NK細(xì)胞聚集。原因可能是：（1） T細(xì)胞是亞群是機(jī)體免疫防御系統(tǒng)的重要組成部分，在機(jī)體免疫效應(yīng)封面起著重要作用；胸腺肽α1是一種多肽類物質(zhì)，能夠促進(jìn)T淋巴細(xì)胞及自然殺傷分化、成熟，增加T細(xì)胞產(chǎn)生，減少T淋巴細(xì)胞凋亡，通過(guò)抗體促進(jìn)前體肝細(xì)胞分化成CD4+/CD8+，調(diào)節(jié)外周血中T細(xì)胞亞群比例，并且促進(jìn)B細(xì)胞分化參數(shù)抗體，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能，從而改善腸結(jié)核患者的細(xì)胞免疫系統(tǒng)功能[3]。（2） 胸腺肽α1還能夠刺激內(nèi)源性干擾素產(chǎn)生，殺死被病毒感染的細(xì)胞。（3） 胸腺肽α1還能夠激活CD4+，以調(diào)整人體免疫球蛋白水平，增強(qiáng)人員免疫能力以及抗病毒能力[3]。（4） 胸腺肽α1除調(diào)節(jié)細(xì)胞因子表達(dá)和激活免疫效應(yīng)細(xì)胞之外，還能夠直接作用于靶細(xì)胞，增加感染病毒細(xì)胞中的病原抗原表達(dá)，抑制結(jié)核雙歧桿菌的增殖。（5） 胸腺肽α1能夠影響NK前體細(xì)胞聚集，促進(jìn)NK細(xì)胞補(bǔ)充與成熟，強(qiáng)化NK細(xì)胞的殺傷能力，從而提高患者的免疫功能。

從表4可知，觀察組治療后的CRP、TNF-α、IL-10顯著低于對(duì)照組（P＜0.05）；提示胸腺肽α1具有抗炎作用，能夠減輕腸結(jié)核患者的炎癥反應(yīng)。這是因?yàn)樾叵匐摩?是一個(gè)良好的抗炎因子，可以促進(jìn)T細(xì)胞分泌IFN-α、IFN-γ分泌，同時(shí)式輔助Th2分泌，并調(diào)節(jié)炎性因子IL-4、IL-10和TNF-α的釋放，在調(diào)整機(jī)體免疫能力的前提下，促使促炎細(xì)胞因子下降，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)及炎癥介質(zhì)導(dǎo)致的損傷。結(jié)果顯示，兩組不良反應(yīng)對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示抗結(jié)核化療方案聯(lián)合胸腺肽α1治療不會(huì)增加腸結(jié)核患者的不良反應(yīng)，安全性高。這是因?yàn)樾叵匐摩?能夠影響患者的神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)其興奮性突觸傳遞，預(yù)防腸結(jié)核患者因抗結(jié)核化療藥物引起的神經(jīng)毒性。且胸腺肽α1具有化學(xué)保護(hù)作用，能夠避免其他藥物的毒副作用，故不良反應(yīng)低，安全性高。

綜上所述，應(yīng)用胸腺肽α1治療能夠有效改善腸結(jié)核患者的免疫功能，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，近期臨床療效顯著，且安全性高，具有臨床推廣使用價(jià)值。