阿帕替尼治療少見實體瘤的療效及安全性

郝學志，王靜，王琦，李偉功，程芳，李峻嶺#

1國家癌癥中心/國家腫瘤臨床醫(yī)學研究中心/中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，北京100021

2北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院內(nèi)科，北京100122

惡性腫瘤的治療已經(jīng)進入靶向治療時代，抗血管生成治療是該靶向治療的主要組成部分。20世紀60年代，F(xiàn)olkman等[1]首先發(fā)現(xiàn)，如果將腫瘤細胞注射到分離的灌注器官，腫瘤細胞保持原來的大小；如果將腫瘤細胞移植到同基因活鼠身上，腫瘤血管會迅速生成并生長，證明腫瘤的生長依賴血管生成，阻斷這一過程可能起到抗腫瘤的作用。后期研究進一步證實腫瘤的生長依賴新生血管[2]。因此，理論上阻斷腫瘤的血管生成對治療各種實體腫瘤均有效。

腫瘤血管生長過程涉及很多促血管生成的物質(zhì)，包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）、胎盤生長因子（placental growth factor，PLGF）、成纖維細胞生長因子（fibroblast growth factor，F(xiàn)GF）和肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）[3]。其中，最主要且目前研究最多的是VEGF家族，包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和PLGF-1、PLGF-2[4]。VEGF通過與其受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）結(jié)合促進細胞信號轉(zhuǎn)導，VEGFR包括VEGFR1、VEGFR2和VEGFR3，表達在淋巴及血管內(nèi)皮細胞上，其中VEGFR2是腫瘤血管生成的主要調(diào)節(jié)因子，可與VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D結(jié)合[5]。目前針對抗腫瘤血管生成的藥物有很多種，主要包括抗體類和小分子酪氨酸激酶抑制藥兩大類。前者包括bevacizumab（VEGF-A抗體）、ramucirumab（VEGFR抗體）、aflibercep（t誘餌受體，與VEGF-A和PLGF結(jié)合），后者包括sunitinib、sorafenib、pazopanib和vandetanib等。上述藥物已在相關(guān)臨床研究中證明具有抗腫瘤的效果。阿帕替尼是中國自主研制的小分子抗血管生成藥物，它通過高度選擇性抑制VEGFR2，阻斷下游信號轉(zhuǎn)導，抑制酪氨酸激酶的生成，從而抑制腫瘤組織新血管的生成，最終達到治療腫瘤的目的。阿帕替尼已經(jīng)被批準用于晚期胃癌二線治療失敗后的單藥治療。

鑒于阿帕替尼在胃癌治療中的顯著效果，目前在其他實體腫瘤治療中的應(yīng)用越來越多，其中很多個案報道顯示阿帕替尼治療腫瘤的效果顯著[6-8]。現(xiàn)回顧性分析2015年12月至2017年5月中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院收治的各種實體腫瘤中應(yīng)用阿帕替尼治療的病例，分析其療效及不良反應(yīng)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2015年12月至2017年5月中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院腫瘤醫(yī)院收治的經(jīng)細胞學或病理學確診的晚期惡性腫瘤患者的病歷資料。納入患者的年齡＞18歲，經(jīng)細胞學或病理確診的晚期惡性腫瘤，卡氏功能狀態(tài)評分（Karnofsky performance score，KPS）≥80分；排除肺癌和胃癌的患者。

1.2 資料收集

收集并總結(jié)接受阿帕替尼治療（包括單藥治療、聯(lián)合化療或靶向治療）的晚期惡性腫瘤患者的病歷資料，包括性別、年齡、KPS、病理類型、治療方法、療效、無進展生存（progress free survive，PFS）時間等。

1.3 評價指標與標準

療效評價參照實體腫瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1版[9]。完全緩解（complete response，CR）：所有目標病灶消失，任何病理性淋巴結(jié)（無論是否為目標病灶）的短徑線必須小于10 mm；部分緩解（partial response，PR）：所有目標病灶最長徑總和至少減小30%；疾病進展（progressive disease，PD）：所有目標病灶最長徑總和至少增加20%且最長徑總和增加的絕對值必須＞5 mm，或出現(xiàn)新的病灶；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：以目標病灶最長徑總和的最小值為參照，既達不到PR的標準，也達不到PD的標準。

不良反應(yīng)參照不良反應(yīng)常用術(shù)語標準（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）4.0版[10]進行評價，其中與該研究相關(guān)的主要不良反應(yīng)如下：①心力衰竭3級，靜息狀態(tài)或輕微活動即有明顯的癥狀，需要治療。②高血壓2級，第1階段高血壓（收縮壓140～159 mmHg，舒張壓90～99 mmHg），需要醫(yī)學干預；反復或持久的（≥24 h）、有癥狀的收縮壓增加＞20 mmHg或既往正常范圍增加＞140/90 mmHg，需要單藥治療。③手足綜合征2級，手掌和足底的皮膚顏色變紅，有明顯的腫脹、麻木、刺痛等感覺，痛性皮膚改變（如皮膚剝落、水泡、出血、腫脹和角化過度），影響日常生活活動。④水腫1級，局限在面部的水腫。⑤疲勞2級，休息后疲勞不能緩解，影響日常生活活動。

1.4 隨訪

PFS時間為從首次口服阿帕替尼開始至疾病進展的時間，記錄未出現(xiàn)進展患者的末次隨訪時間或死亡時間。末次隨訪時間為患者最后就診門診、末次住院時間，或末次電話隨訪到的時間。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)，采用COX回歸法繪制生存曲線。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

納入10例接受阿帕替尼治療的少見實體瘤患者，其中男性8例，女性2例；年齡為29～64歲，中位年齡為50歲；治療前，所有患者的KPS評分均不少于80分。10例實體瘤患者中，胸腺惡性腫瘤4例，其中包括胸腺鱗狀細胞癌3例和胸腺瘤1例（B2/B3混合型，以B2型為主）；肉瘤3例，包括滑膜肉瘤1例、腹股溝肉瘤1例、平滑肌肉瘤1例；腎外周神經(jīng)鞘瘤1例；胸膜間皮瘤1例；原發(fā)腹股溝鱗狀細胞癌1例。1線治療中3例（胸腺鱗狀細胞癌1例、腎外周神經(jīng)鞘瘤1例、滑膜肉瘤1例）患者口服阿帕替尼治療，其中2例（胸腺鱗狀細胞癌1例，滑膜肉瘤1例）聯(lián)合化療；2線治療中4例（胸腺鱗狀細胞癌1例、胸膜間皮瘤1例、腹股溝肉瘤1例、原發(fā)腹股溝鱗狀細胞癌1例）患者口服阿帕替尼治療，其中3例（胸腺鱗狀細胞癌1例、胸膜間皮瘤1例、原發(fā)腹股溝鱗狀細胞癌1例）聯(lián)合化療；≥3線治療中3例（平滑肌肉瘤1例、胸腺鱗狀細胞癌1例、胸腺瘤1例）患者口服阿帕替尼治療。（表1）

2.2 療效分析

10例實體瘤患者中胸腺瘤患者的最佳療效達到PR，該患者在應(yīng)用阿帕替尼治療前已經(jīng)進行了6個方案（紫杉醇+順鉑，吉西他濱+奈達鉑、替吉奧，多西他賽+重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液，白蛋白結(jié)合型紫杉醇，依托泊苷+異環(huán)磷酰胺+順鉑）的化療，每天口服阿帕替尼500 mg單藥治療，服藥3個月時因心力衰竭停藥1個月，后改為每天口服阿帕替尼250 mg單藥治療，PFS時間為7.59個月；余9例患者的病灶均縮小，療效評價均為SD。

表1 10例經(jīng)阿帕替尼治療的少見實體瘤患者的臨床特征

2.3 不良反應(yīng)

3例（胸腺瘤1例、胸腺鱗狀細胞癌2例）患者發(fā)生2級高血壓，占30%；3例（胸腺鱗狀細胞癌1例、平滑肌肉瘤1例、滑膜肉瘤1例）患者發(fā)生2級手足綜合征，占30%；1例（胸腺鱗狀細胞癌）患者發(fā)生1級水腫，占10%；2例（平滑肌肉瘤1例、滑膜肉瘤1例）患者發(fā)生2級疲勞，占20%；1例（胸腺瘤）患者發(fā)生3級心力衰竭，占10%。心力衰竭的發(fā)生不能確定是否與阿帕替尼有關(guān)，再次用藥無心力衰竭出現(xiàn)；余不良反應(yīng)均在患者可耐受范圍內(nèi)。

2.4 PFS時間

10例實體瘤患者的PFS時間為1.68～17.94個月，中位時間為8.05個月（95%CI：7.50～8.60）。（圖1）

圖1 10例少見實體瘤患者的PFS曲線

3 討論

晚期惡性腫瘤的預后差，患者生存時間短，臨床治療指南對2線或3線以上的治療多無明確推薦，建議參加臨床試驗或接受最佳的對癥支持治療?；熓且话闱闆r較好的晚期胸腺癌、胸膜間皮瘤、肉瘤患者的主要選擇。一般情況較差、多療程治療后的患者常失去進一步治療的機會。胸腺惡性腫瘤患者的整體發(fā)病率較低，胸腺瘤患者的生存預后相對較好，5年總生存率接近90%，而胸腺癌患者的5年總生存率約為55%，Ⅲ～Ⅳ期胸腺癌僅約為31%[11]。胸腺惡性腫瘤患者首選手術(shù)治療，能否完整切除病灶是患者預后好壞的一個重要的因素；對于晚期不可切除的胸腺癌患者，缺少有效的治療方法，1線治療推薦化療，有效率為40%～60%[12]。2線以后的治療無統(tǒng)一標準。索拉非尼和舒尼替尼是多靶點小分子酪氨酸激酶抑制藥，對胸腺癌有一定的療效。Thomas等[13]進行的一項Ⅱ期研究，在至少經(jīng)1線含鉑類藥物方案化療失敗后的胸腺癌或胸腺瘤患者中使用舒尼替尼，結(jié)果顯示23例療效可評價的胸腺癌患者，6例患者獲得PR，9例患者的腫瘤縮小10%～30%。研究表明，血管生成在胸腺上皮惡性腫瘤中發(fā)揮重要的作用，索拉非尼和舒尼替尼的治療靶點均有VEGFR，提示抗血管生成治療對胸腺癌可能有一定的效果。本研究中納入3例胸腺鱗狀細胞癌和1例胸腺瘤患者，經(jīng)治療疾病均得到控制，1例胸腺瘤患者療效評價為PR。這提示阿帕替尼可能改善晚期胸腺惡性腫瘤患者的預后。

軟組織肉瘤是起源于黏液、纖維、脂肪、平滑肌、滑膜、橫紋肌、血管、淋巴管等的惡性腫瘤，占成人惡性腫瘤的0.73%～0.81%[14]。外科切除治療是軟組織肉瘤最有效的治療方法，也是大多數(shù)軟組織肉瘤患者唯一的治愈機會。姑息化療是晚期轉(zhuǎn)移性軟組織肉瘤患者的主要治療方法，總生存時間為14～17個月。帕唑帕尼和舒尼替尼是多靶點酪氨酸激酶抑制藥，具有抗血管生成的作用，在軟組織肉瘤的治療中有良好的發(fā)展前景。歐洲癌癥研究和治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）的Ⅲ期研究中，帕唑帕尼用于蒽環(huán)類藥物治療失敗的轉(zhuǎn)移非脂肪肉瘤的軟組織肉瘤，帕唑帕尼治療的中位PFS時間明顯長于安慰劑治療（4.6個月vs1.6個月，P＜0.01）[15]。另外一種多靶點酪氨酸激酶抑制藥是瑞戈非尼，其作用靶點包括VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和腫瘤生長信號因子如RET、KIT、Raf及血小板源性生長因子受體（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR），因此，瑞戈非尼具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤細胞增殖的作用。在胃間質(zhì)瘤患者的Ⅲ期臨床研究中，瑞戈非尼用于既往伊馬替尼或舒尼替尼治療失敗的胃間質(zhì)瘤患者，接受瑞戈非尼治療患者的PFS時間明顯長于安慰劑治療[4.8個月vs0.9個月，風險比（hazard ratio，HR）=0.27，P＜0.01]。瑞戈非尼用于蒽環(huán)類治療失敗的晚期軟組織肉瘤的Ⅲ期研究正在進行中[16]。本研究中，3例肉瘤患者的SD時間均超過6個月，提示可以在軟組織腫瘤治療中嘗試應(yīng)用阿帕替尼。

胸膜間皮瘤的發(fā)病率低，治療困難，多數(shù)胸膜間皮瘤患者診斷時已是晚期，中位生存期約為1年，化療是晚期胸膜間皮瘤患者的主要治療方法。既往的研究證實，胸膜間皮瘤患者腫瘤組織中VEGF、VEGFR的水平升高，并且VEGF和VEGFR的水平高與疾病分期晚及預后差相關(guān)[17]。然而，目前貝伐單抗在胸膜間皮瘤治療中的效果不理想。本研究中，1例胸膜間皮瘤患者2線治療使用阿帕替尼聯(lián)合培美曲塞，PFS時間為7.85個月，療效評價為SD。因為培美曲塞在胸膜間皮瘤治療中已確立明確的治療作用，所以阿帕替尼在這一治療中的作用尚不明確。

腫瘤的生長依賴新生血管，然而抗血管生成治療并非對所有實體瘤均有效，所以在分子水平研究腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的機制是研究抗腫瘤治療的重要途徑。

綜上所述，在晚期少見實體腫瘤患者的治療中，阿帕替尼具有一定的效果，患者對不良反應(yīng)可耐受，但其具體療效仍然需要進行前瞻性研究以進一步證實。