生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)癌癥治療的第三次革命

王珊

治療帶來的破壞

人類與癌癥的戰(zhàn)爭已經(jīng)持續(xù)了千年。世界衛(wèi)生組織癌癥研究機(jī)構(gòu)最新公布的數(shù)據(jù)顯示，僅2018年，全球預(yù)計(jì)新增1800萬腫瘤患者，有960萬人因腫瘤死亡。在這場人與疾病的戰(zhàn)役中，人們亢奮、積極、激進(jìn)，但更多的是絕望和被動。盡管如此，不管是科學(xué)家、患者還是身體健康的人，都長期地執(zhí)著于一個(gè)最美好的愿望：癌癥有可能終結(jié)嗎？人們是否能夠根除這個(gè)疾?。?/p>

即使到現(xiàn)在，仍沒有人能夠給出一個(gè)確定的回答。詹姆斯·艾利森更是清楚癌癥治療有多么艱難。他11歲的時(shí)候，母親因?yàn)榘┌Y去世——母親接受的是放射性治療，他看到母親因?yàn)榻邮苤委熎つw被灼傷的痕跡，人也憔悴到了極點(diǎn)。后來，他的一個(gè)舅舅得了肺癌，化療無果。另外一個(gè)舅舅在目睹了妹妹和哥哥的經(jīng)歷后，拒絕接受治療。

2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者詹姆斯·艾利森

放療作為癌癥治療的輔助手段已經(jīng)具有相當(dāng)長的歷史，最早可以追溯到1895年倫琴發(fā)現(xiàn)X射線。1940年以后開始出現(xiàn)的細(xì)胞毒性化療藥物——也就是我們常說的化療——?jiǎng)t被稱為抗癌藥物的“第一次革命”。和放療一樣，化療的作用機(jī)制是殺死快速分裂的癌細(xì)胞，從而對癌癥達(dá)到不錯(cuò)的治療效果。詹姆斯·艾利森的母親和第一個(gè)舅舅生病是在上世紀(jì)50年代后，當(dāng)時(shí)，研究者們對于利用化療治愈癌癥充滿了熱情。比如，一家當(dāng)時(shí)名為癌癥化學(xué)療法國民服務(wù)中心的機(jī)構(gòu)已經(jīng)全力投入運(yùn)作，在1954到1964年的10年內(nèi)，這家機(jī)構(gòu)測試了8.27萬種合成化學(xué)試劑、11.5萬種發(fā)酵產(chǎn)品和1.72萬種植物衍生物，每年對100萬只小鼠開展各種化學(xué)實(shí)驗(yàn)，以尋找一種理想的化療藥物。

科學(xué)家們甚至相信一直以來空空如也的癌癥化療武器庫已經(jīng)找到了各種各樣的新藥，即使一種藥物失敗了，還可以試驗(yàn)另外一種藥物。但這些一次次萌發(fā)的熱情卻在現(xiàn)實(shí)面前一次次冷卻——美國杜克大學(xué)癌癥生物學(xué)博士、向日葵兒童癌癥基金會創(chuàng)始人李治中告訴本刊，化療和放療一樣，兩個(gè)治療手段都無法區(qū)分惡性細(xì)胞和正常細(xì)胞，以至于“殺敵一千”，可能要“自損八百”，這使得醫(yī)生每時(shí)每刻都在治療癌癥和維持患者基本生命之間不斷權(quán)衡，甚至妥協(xié)。

詹姆斯·艾利森說，母親和兩個(gè)舅舅的經(jīng)歷并沒有激勵(lì)他專攻癌癥研究，但他承認(rèn)，目睹了輻射和化療造成的破壞，他后來認(rèn)為免疫治療是一種更有效、毒性更小的抗癌武器?！拔掖蛸€我們可以利用免疫系統(tǒng)來治療癌癥。”他曾這么表示。

革命性的改變

其實(shí)，在100多年以前，科學(xué)家就在想怎么利用人體免疫系統(tǒng)來治病。美國的外科醫(yī)生威廉·科萊（William Coley）是第一個(gè)嘗試將這種方法運(yùn)用在實(shí)際治療中的人。他嘗試向癌癥患者體內(nèi)注射死的鏈球菌來治療腫瘤，發(fā)現(xiàn)有的病人在經(jīng)過細(xì)菌治療后腫瘤消失了。到了上世紀(jì)50年代，研究者們已經(jīng)意識到腫瘤治療有特異性，如免疫系統(tǒng)對于某一種腫瘤有反應(yīng)，如果換一種腫瘤就沒有反應(yīng)。但科學(xué)家們對這種抗腫瘤免疫應(yīng)答反響的機(jī)制并不十分清楚。

相比較而言，被稱為癌癥治療領(lǐng)域“第二次革命”的靶向治療更能看得清前景。面對放、化療無法區(qū)分惡性細(xì)胞和正常細(xì)胞的問題，科學(xué)界開始思考，能否發(fā)現(xiàn)一種對癌癥細(xì)胞特異性強(qiáng)的化療藥物，這種藥物只殺死癌細(xì)胞，不影響正常細(xì)胞。1970年，致癌基因的發(fā)現(xiàn)，使得這個(gè)想法成為可能。2001年，第一個(gè)真正意義的特異靶向藥物格列衛(wèi)（Gleevec）上市，用于治療BCR-ABL突變慢性白血病，它的出現(xiàn)讓患者的5年存活率從30%上升到了89%。

但靶向藥物只對特定類型的癌細(xì)胞有效，比如說，非小細(xì)胞癌的特效藥色瑞替尼（Certinib）針對的是突變的alk基因，只有3%到5%的癌癥患者才有alk基因突變。對于沒有突變的患者，這個(gè)藥物是完全無效的。而且，癌細(xì)胞會不斷地進(jìn)化產(chǎn)生耐藥性，從而導(dǎo)致癌癥的復(fù)發(fā)率很高。因此，能否調(diào)動免疫系統(tǒng)抵抗癌細(xì)胞的研究一直是癌癥治療研究的一個(gè)方向，盡管在當(dāng)時(shí)，這依然屬于“小眾”研究。

1973年，25歲的詹姆斯·艾利森在得州大學(xué)奧斯汀分校獲得生命科學(xué)博士學(xué)位。1977年，他進(jìn)入得克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥研究中心工作，主要聚焦于免疫系統(tǒng)研究方面。當(dāng)時(shí)，他對免疫細(xì)胞T細(xì)胞的功能產(chǎn)生很大興趣——80年代，科學(xué)家已經(jīng)嘗試將“T細(xì)胞”打入患有腫瘤的小鼠體內(nèi)，腫瘤消失了。那么“T細(xì)胞”是怎樣激發(fā)、識別、找到腫瘤細(xì)胞并把它清除掉的呢？和許多研究者一樣，詹姆斯·艾利森試圖破解這種機(jī)制。

1996年，詹姆斯·艾利森在一次實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，“T細(xì)胞”中的蛋白CTLA-4，在某種程度上扮演著“制動器”的角色，就像一個(gè)剎車閘，通過抑制CTLA-4分子，就有可能使“T細(xì)胞”大量增殖。詹姆斯·艾利森進(jìn)行了大膽的假設(shè)，如果“阻擊”CTLA-4分子，那么是否可以解除T細(xì)胞受到的束縛，進(jìn)而全力攻擊腫瘤細(xì)胞呢？他通過大量的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了這一想法，并最終形成“檢查點(diǎn)阻斷”的免疫新療法。新療法在黑色素瘤晚期患者中取得了良好效果，是首個(gè)可以有效延長黑色素瘤患者生存期的療法。

與詹姆斯·艾利森分享一半獎(jiǎng)金的本庶佑，則早于詹姆斯·艾利森4年就發(fā)現(xiàn)了“T細(xì)胞”身上另外一個(gè)“剎車”：PD-1。這是另外一個(gè)重要的免疫抑制受體分子。和CTLA-4相似，PD-1也可作為“T細(xì)胞”的“制動器”，只不過作用機(jī)制不同。在此基礎(chǔ)上，詹姆斯·艾利森與本庶佑分別制備了針對性阻斷CTLA-4和PD-1作用的單克隆抗體，并相繼開展了腫瘤患者的臨床治療試驗(yàn)。2011年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)CTLA-4抗體上市，2014年P(guān)D-1抗體也獲批上市，應(yīng)用于癌癥患者的臨床治療。

癌癥免疫療法的出現(xiàn)被視作人類科學(xué)疆域和臨床武器庫的一次重大升級，它并不是依靠藥物起到殺傷癌細(xì)胞的作用，而是靠人類自己的免疫系統(tǒng)作用于癌細(xì)胞。詹姆斯·艾利森與本庶佑兩人的發(fā)現(xiàn)已經(jīng)徹底改變了癌癥治療方法，并從根本上改變了人們對癌癥治療方式的看法。李治中告訴本刊，癌癥免疫療法的最大優(yōu)勢是對晚期腫瘤顯示出了很好的療效，使得一部分患者得以很好地存活，并且顯示出可控的副作用，而這是化療和靶向藥物尚不能很好地做到的。此外，癌癥免疫藥物在腫瘤的治療上顯示了一定的廣譜性特征，這是相對于靶向藥物單一性的極大優(yōu)勢。

新療法的出現(xiàn)也造就了上百億美元的腫瘤治療抗體產(chǎn)業(yè)。許多已經(jīng)失去治療機(jī)會的晚期癌癥患者，因此有了生存的希望。2013年，美國《科學(xué)》雜志將癌癥免疫療法評選為年度最重要的科學(xué)突破。詹姆斯·艾利森與本庶佑也因創(chuàng)建該新型免疫療法，而相繼獲得了一系列國際科技大獎(jiǎng)，包括被稱為諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)的美國“拉斯克獎(jiǎng)”“生命科學(xué)突破獎(jiǎng)”以及德國“科霍獎(jiǎng)”等。

南開大學(xué)校長、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院免疫治療研究中心主任曹雪濤撰文說，國際免疫學(xué)界對兩位科學(xué)家的獲獎(jiǎng)可謂期盼已久，因?yàn)檫@是一項(xiàng)通過創(chuàng)新性基礎(chǔ)研究，給人類健康與疾病防治帶來革命性改變的重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)與臨床應(yīng)用效果明顯的成果。

不過，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C布后，國內(nèi)科學(xué)界認(rèn)為獎(jiǎng)項(xiàng)漏掉了耶魯大學(xué)癌癥中心的教授陳列平。同樣是在上世紀(jì)90年代，陳列平的研究組獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了第三個(gè)給免疫系統(tǒng)踩剎車的蛋白質(zhì)PD-L1。它被視為PD-1蛋白質(zhì)的工作伙伴，兩個(gè)蛋白質(zhì)結(jié)合在一起，共同為免疫系統(tǒng)踩剎車。換句話說，通過藥物抑制PD-L1的功能，也能起到激活免疫系統(tǒng)、對付癌細(xì)胞的作用。曹雪濤還提到了加拿大多倫多大學(xué)的華人免疫學(xué)家塔克·馬克（Tak Mak）教授，他獨(dú)立發(fā)現(xiàn)CTLA-4的免疫抑制作用，并率先發(fā)現(xiàn)小鼠T細(xì)胞受體等。即使未能獲獎(jiǎng)，他們依然是在為人類的健康做出實(shí)實(shí)在在的貢獻(xiàn)。

（文章寫作參考了諾貝爾獎(jiǎng)網(wǎng)站的報(bào)道。參考書籍：《癌癥·真相》《眾病之王——癌癥傳》）