FIB-4和AAR對(duì)丙型肝炎肝硬化的診斷價(jià)值

章梅嬌，曾婷婷，黃宇寰，方葆嬌

(撫州市中醫(yī)院，1、檢驗(yàn)科；2、內(nèi)科，江西 撫州344000；3、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西省檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江西南昌330000)

丙型肝炎病毒(Hepatitis C virus，HCV)感染是我國乃至全世界正面臨的重大公共衛(wèi)生問題。HCV可經(jīng)輸血及分娩等多種方式傳播，導(dǎo)致感染者發(fā)生丙型肝炎。丙型肝炎常呈慢性病程，部分患者可長期處于慢性肝炎狀態(tài)或僅出現(xiàn)輕度的肝臟功能損害，另有部分病人可進(jìn)展成肝硬化甚至肝癌，預(yù)后極差。肝臟活檢(liver biopsy，LB)是目前臨床診斷肝硬化的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]，但是由于其可對(duì)患者造成不同程度傷害，該方法的臨床應(yīng)用有較大局限。已有研究證實(shí)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶比值（aspartate aminotransferase to alanine aminotransferase ratio，AAR）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶-血小板比值指數(shù) （aspartate aminotransferase to platelet ratio index，APRI） 及 FIB-4 指數(shù)（fibrosis index based on the four factors，F(xiàn)IB-4）等簡(jiǎn)易指標(biāo)可以反應(yīng)肝臟纖維化程度[2-5]，本研究回顧性的分析了本院確診的184例丙型肝炎患者FIB-4、AAR、APRI及γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶血小板比值 (γ-glutamyl-transferase to platelet ratio，GPR)等指標(biāo)水平，探索檢測(cè)這些無創(chuàng)性指標(biāo)對(duì)丙型肝炎肝硬化的診斷價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 總共納入2011年7月至2017年7月在江西省撫州市中醫(yī)院確診的184例丙型肝炎患者，男性 60例，女性124例，中位年齡46.89±13.42歲；其中慢性丙型肝炎132例，男性51例，女性81例，中位年齡45.90±14.65歲，丙型肝炎肝硬化患者52例，男性20例，女性32例，平均年齡47.97±9.82歲。丙型肝炎及肝硬化診斷符合相關(guān)指南[6，7]，本研究所用標(biāo)本均在患者知情條件下采集，且經(jīng)撫州市中醫(yī)院倫理委員會(huì)許可。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：所有受試對(duì)象知情同意，自愿參與；所有病人均具有明確的臨床診斷，且具有詳實(shí)完整的臨床、實(shí)驗(yàn)室及影像檢查資料；受試者標(biāo)本采集前兩周內(nèi)均未出現(xiàn)炎癥性、感染性等影響實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果的疾病。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并丙型肝炎以外其他肝臟疾病，如非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)、酒精性肝硬化、肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)等；HBSAg陽性；合并嚴(yán)重的免疫系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、神經(jīng)和精神系統(tǒng)異常；有長期吸煙和酗酒史；妊娠及哺乳期婦女。

1.3 受試者資料收集及指標(biāo)檢測(cè) 病人病史及一般信息通過撫州市中醫(yī)院病例系統(tǒng)查詢。采集病人空腹EDTA抗凝血2ml和促凝血3ml，分別進(jìn)行血細(xì)胞計(jì)數(shù)及肝功能檢測(cè)；肝功能檢測(cè)使用日立HITACHI7180及儀器配套試劑，血細(xì)胞分析使用邁瑞公司BC-5180全自動(dòng)模塊式血液體液分析儀及配套試劑。上述所有檢測(cè)操作均嚴(yán)格遵照試劑說明書及江西省撫州市中醫(yī)院檢驗(yàn)科標(biāo)準(zhǔn)SOP進(jìn)行。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。K-S檢驗(yàn)和Levene’s檢驗(yàn)分析計(jì)量資料的正態(tài)性和方差齊性。正態(tài)分布資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間差異采用成組t檢驗(yàn)比較；否則以中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[media(IQR)]的方式表示，并用Mann-Whitney U檢驗(yàn)比較組間差異。繪制受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，以曲線下面積 （area under the ROC curve，AUC）反應(yīng)不同指標(biāo)對(duì)丙型肝炎肝硬化診斷的價(jià)值。P值小于0.05則認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 丙型肝炎肝硬化患者和慢性丙型肝炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 將丙肝病人根據(jù)是否發(fā)生肝硬化分為丙型肝炎肝硬化組(n=52)和慢性丙型肝炎組(n=132)，利用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)或Mann-Whitney U檢驗(yàn)將兩組病人的肝功能相關(guān)指標(biāo)及血細(xì)胞分析結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，見表1。

2.2 無創(chuàng)性指標(biāo)對(duì)丙型肝炎肝硬化的診斷價(jià)值ROC曲線分析結(jié)果 FIB-4、AAR、APRI和 GPR中，F(xiàn)IB-4和AAR對(duì)丙型肝炎肝硬化達(dá)到中等以上診斷價(jià)值，AUC(95%CI)分別為0.798(0.727-0.869)和 0.770(0.697-0.843)，P＜0.001。 見圖 1。

表1 丙型肝炎肝硬化患者和慢性丙型肝炎患者實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較

圖1 各指標(biāo)診斷丙型肝炎肝硬化的ROC曲線對(duì)比圖1 利用生物信息學(xué)軟件預(yù)測(cè)與AS相關(guān)的miRNAs

3 討論

丙型肝炎通常呈慢性進(jìn)程，很大部分的HCV感染者可長期維持肝臟功能正常且無需藥物治療而不危及生命，然而一旦慢性肝臟炎癥發(fā)展成肝硬化患者可出現(xiàn)門脈高壓、嚴(yán)重的肝臟功能損傷甚至肝衰竭等危及生命的并發(fā)癥[8]。因此，丙型肝炎病程監(jiān)測(cè)在臨床丙肝疾病治療中尤為關(guān)鍵。目前，肝硬化診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”是LB，但該診斷方法為有創(chuàng)檢查，患者難以接受。因此，發(fā)現(xiàn)一些簡(jiǎn)易且無創(chuàng)的指標(biāo)作為LB的替代來準(zhǔn)確反映丙型肝炎病程進(jìn)展很有必要。

FIB-4和APRI是兩項(xiàng)研究最為廣泛的預(yù)測(cè)慢性肝病患者發(fā)展為肝硬化的無創(chuàng)性指標(biāo)，APRI已被WHO推薦寫入慢性乙肝防治指南，在一些相對(duì)貧困的地區(qū)作為乙肝病情監(jiān)測(cè)指標(biāo)[9]。2002年Wai CT等[3]首次分析了APRI對(duì)鑒別丙型肝炎患者嚴(yán)重纖維化和/或硬化狀態(tài)的作用，研究發(fā)現(xiàn)該指標(biāo)具有較高準(zhǔn)確性，診斷嚴(yán)重肝纖維化和肝硬化的AUC分別為0.80和0.89；而Richard K等[2]的研究發(fā)現(xiàn)以年齡、肝功能酶學(xué)指標(biāo)及血小板計(jì)數(shù)等構(gòu)建的FIB-4能夠預(yù)測(cè)丙肝合并HIV感染患者發(fā)生嚴(yán)重的肝臟纖維化。之后的研究中，APRI和FIB-4預(yù)測(cè)嚴(yán)重肝臟纖維化或肝硬化的價(jià)值在其他肝臟病變及不同地域人群中也被證實(shí)[9，10]。另有研究對(duì)比了APRI和FIB-4的診斷能力發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB-4在診斷丙型肝炎肝臟纖維化和硬化的能力上較APRI更優(yōu)[10，11]。本研究中，HCV 感染患者 PLT 及各種酶學(xué)指標(biāo)均存在不同程度異常，F(xiàn)IB-4和APRI在丙肝肝硬化組相較于慢性丙型肝炎組顯著升高，對(duì)比ROC曲線分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)FIB-4的AUC為0.798(0.727～0.869)，在所有指標(biāo)中診斷價(jià)值最高，與Wai CT等[3]報(bào)道結(jié)果基本一致，而APRI的AUC僅為0.648(0.556～0.739)，與國內(nèi)外其他研究報(bào)道基本一致。說明FIB-4及APRI在反應(yīng)丙型肝炎肝臟纖維化中確實(shí)具有價(jià)值，并且FIB-4對(duì)丙型肝炎肝硬化的診斷價(jià)值高于APRI。

ALT和AST是反應(yīng)肝臟損傷和肝臟功能的兩項(xiàng)重要的指標(biāo)，當(dāng)肝臟功能受到不同病因損傷時(shí)兩種酶學(xué)指標(biāo)呈現(xiàn)出同步升高。已有研究證實(shí)，酒精性肝硬化患者AST升高程度通常超過ALT(AAR＞1)，而一些其他的急性肝炎AST水平升高不超過ALT(AAR＜1)；因此AAR一定程度上可以反應(yīng)不同的肝損傷成因。另外，AAR＞1也被證實(shí)對(duì)評(píng)估非酒精性肝病患者肝硬化發(fā)展也有幫助，但其他研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)該結(jié)論尚存爭(zhēng)議[9，12]。本結(jié)果顯示，丙型肝炎患者多項(xiàng)反應(yīng)肝功能合成的指標(biāo)及轉(zhuǎn)氨酶水平均出現(xiàn)不同程度異常，AAR顯著升高，而進(jìn)展為肝硬化病人AAR升高更為顯著(1.39 vs 0.94，P＜0.001)；ROC曲線分析結(jié)果顯示，AAR鑒別丙型肝炎病人發(fā)生肝硬化的AUC為0.770，具有中等以上診斷價(jià)值，以上結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道基本符合[13，14]。

Lemoine等[15]的研究中發(fā)現(xiàn)，GPR對(duì)肝纖維化的診斷準(zhǔn)確性在西非慢性乙肝患者中高于APRI和FIB-4，而在法國人群中三項(xiàng)指標(biāo)診斷價(jià)值相當(dāng)。隨后的研究進(jìn)一步證實(shí)了GPR對(duì)乙肝肝硬化的診斷價(jià)值，而其與丙型肝炎肝硬化關(guān)系相對(duì)罕見。本研究分析了慢性丙型肝炎組和丙型肝炎肝硬化組間GPR水平差異，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肝硬化組GPR水平顯著高于慢性肝炎組 (1.03 vs 0.52，P=0.001)；如圖1所示，GPR診斷丙型肝炎肝硬化的AUC為0.654，與APRI(0.648)相當(dāng)而低于FIB-4(0.798)。GPR對(duì)丙型肝炎肝硬化的診斷價(jià)值及其相較于其他無創(chuàng)性指標(biāo)是否具有優(yōu)勢(shì)尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

本文回顧性分析并比較了幾項(xiàng)基于肝功能檢測(cè)及血細(xì)胞分析結(jié)果建立的簡(jiǎn)易指標(biāo)對(duì)丙型肝炎肝硬化的診斷價(jià)值，發(fā)現(xiàn)FIB-4、AAR、APRI及GPR等指標(biāo)水平在丙型肝炎肝硬化組與慢性丙型肝炎組間差異顯著，并且FIB-4和AAR對(duì)丙型肝炎肝硬化的診斷具有中等以上價(jià)值，可以作為臨床丙型肝炎治療中反應(yīng)患者病情的參考指標(biāo)。