血清同型半胱氨酸、尿酸和血漿纖維蛋白原水平與2型糖尿病合并腦梗塞相關(guān)性研究

鄒細(xì)平 ，吳麗華 ，王長(zhǎng)奇 ，潘寧

(1、萍鄉(xiāng)市第三人民醫(yī)院，江西 萍鄉(xiāng) 337000；2、湘雅萍礦合作醫(yī)院，江西 萍鄉(xiāng) 337000)

糖尿病是當(dāng)今繼心腦血管疾病、腫瘤之后的第三大嚴(yán)重影響人類生命健康的全球性慢性疾病，它具有高患病率、高致殘率、高致死率的特點(diǎn)。在糖尿病患者中90%以上屬于2型糖尿病，研究發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于1型糖尿病，2型糖尿病患者易出現(xiàn)高血糖、高血脂和血黏稠度高，從而致使血流緩慢、瘀滯和動(dòng)脈硬化，因此具有更高的死亡率、更多的糖尿病并發(fā)癥和不良心血管疾病危險(xiǎn)因素。糖尿病合并腦梗死占糖尿病性腦血管病的89.1%，是糖尿病的嚴(yán)重并發(fā)癥，其發(fā)病率是非糖尿病患者的2~4倍，已成為患者致死、致殘的主要原因[1]。本研究旨在探討血清同型半胱氨酸、尿酸和血漿纖維蛋白原水平與2型糖尿病合并腦梗塞的相關(guān)性并分析其診斷價(jià)值?，F(xiàn)具體匯報(bào)如下：

1 材料和方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2016年1月-2016年12月在我院住院患者中確診為2型糖尿病51例(糖尿病組)，其中男性34例、女性17例，年齡42~86歲，平均年齡64.9歲；腦梗塞58例 （腦梗塞組），其中男性36例、女性22例，年齡40~85歲，平均年齡67.6歲；2型糖尿病合并腦梗死的病人46例（合并組），其中男性27例、女性19例，年齡48~83歲，平均年齡66.5歲和同期在我院體檢的健康人群45例（對(duì)照組），其中男性29例、女性16例，年齡43~89歲，平均年齡64.6歲。

1.2 納入研究對(duì)象標(biāo)準(zhǔn) 2型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)為1999年WHO的分型診斷標(biāo)準(zhǔn)：空腹血漿葡萄糖≥7.0mmol/L，口服75g葡萄糖標(biāo)準(zhǔn)耐量試驗(yàn)≥11.1mmol/L；腦梗死符合中華神經(jīng)科學(xué)會(huì)2010制定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，并經(jīng)CT和（或）MRI檢查證實(shí)，根據(jù)NIHSS評(píng)分將合并組分為輕度、中度和重度腦梗塞。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴有嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；⑵惡性腫瘤；⑶外傷、顱內(nèi)血管畸形、血管炎等急性腦血管疾??；⑷血液系統(tǒng)疾??；⑸痛風(fēng)；⑹服用炎癥藥物、免疫抑制劑、激素等藥物和近3個(gè)月內(nèi)服用葉酸、維生素B6、維生素B12等影響檢測(cè)結(jié)果的藥物；⑺自身免疫性疾病。健康對(duì)照組排除心腦血管疾病病史并經(jīng)CT和 （或）MRI檢查無(wú)腦梗塞。

1.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 高Hcy血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)＞15umol/L；高UA血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：男性＞416umol/L、女性＞357umol/L；高纖維蛋白原血癥診斷標(biāo)準(zhǔn)：＞4g/L。

1.4 方法 所有入選研究對(duì)象均在早晨空腹采集肘靜脈血分別加入普通管 5ml、枸櫞酸鈉（1：4）抗凝管2ml，分離血清血漿后即刻進(jìn)行各項(xiàng)目檢測(cè)。血清血脂、尿酸、同型半胱氨酸應(yīng)用酶法在邁瑞B(yǎng)S-400全自動(dòng)生化分析儀并使用配套試劑檢測(cè)，血漿纖維蛋白原應(yīng)用凝固法在賽科希德SF-8000全自動(dòng)血凝儀并使用配套試劑進(jìn)行樣本檢測(cè)。本研究中各項(xiàng)目均進(jìn)行校準(zhǔn)驗(yàn)證合格，室內(nèi)質(zhì)控結(jié)果在控。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel軟件，用SPSS 17.0軟件包處理。符合正態(tài)分布計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，多組間比較使用方差分析，進(jìn)一步兩組間比較采用q檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman秩相關(guān)并通過(guò)繪制ROC曲線評(píng)價(jià)血清Hcy、UA、血漿FIB水平在2型糖尿病合并腦梗塞的診斷價(jià)值。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組一般資料的比較 各觀察組和對(duì)照組之間的性別、年齡、高血壓史、吸煙史、飲酒史、體重指數(shù)和血脂項(xiàng)目結(jié)果比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），表明各組間有較好的可比性。見(jiàn)表1。

2.2 各組血清同型半胱氨酸、尿酸和血漿纖維蛋白原水平比較 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

2.3 血清同型半胱氨酸、尿酸和血漿纖維蛋白原水平組間比較 血清同型半胱氨酸水平在糖尿病組與腦梗塞組和合并組以及各組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血尿酸水平在各組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；血漿纖維蛋白原水平在各組與對(duì)照組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表3。

表1 糖尿病組、腦梗塞組、合并組與對(duì)照組一般資料比較（±s）

表1 糖尿病組、腦梗塞組、合并組與對(duì)照組一般資料比較（±s）

注：各組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。P＞0.05。

項(xiàng)目 腦梗塞組(n=58)合并組(n=46)對(duì)照組(n=45)29/16 64.6±11 17/28 5/40 4/41 23.08±2.45 1.56±1.52 4.4±0.98 1.64±0.54 2.5±0.69性別(男/女)年齡（歲）高血壓史（有/無(wú)）吸煙史（有/無(wú)）飲酒史（有/無(wú)）體重指數(shù)（BMI）TG(mmol/L)TC(mmol/L)HDL-C(mmol/L)LDL-C(mmol/L)糖尿病組(n=51)34/17 64.9±12.6 36/15 6/45 3/48 23.73±3.79 1.76±1.33 4.85±1.18 1.52±0.54 2.76±0.94 36/22 67.6±10.7 45/13 8/50 5/53 22.05±3.95 1.44±0.8 4.59±1.26 1.62±1.02 2.7±0.81 27/19 66.5±9.9 31/15 9/37 7/39 23.35±3.53 1.61±1.02 4.36±0.91 1.5±0.50 2.53±0.8

表2 糖尿病組、腦梗塞組、合并組和對(duì)照組血清 Hcy、UA、血漿 FIB 結(jié)果比較（±s）

表2 糖尿病組、腦梗塞組、合并組和對(duì)照組血清 Hcy、UA、血漿 FIB 結(jié)果比較（±s）

組別糖尿病組腦梗塞組合并組對(duì)照組F值P Hcy(umol/L) UA(umol/L) FIB(g/L)13.64±4.55 18.27±7.65 20.22±8.06 9.67±3.64 26.329＜0.01 325.4±93.2 366.9±131.8 412.9±90 276.6±78.4 14.889＜0.01 3.63±0.82 3.53±0.84 3.90±0.91 2.8±0.49 16.242＜0.01

表3 糖尿病組、腦梗塞組、合并組和對(duì)照組組間血清Hcy、UA、血漿FIB結(jié)果比較

2.4 2型糖尿病合并腦梗塞嚴(yán)重程度與血清Hcy、UA和血漿FIB水平Spearman相關(guān)性 分析顯示，血清Hcy、UA和血漿FIB水平與2型糖尿病合并腦梗塞嚴(yán)重程度顯示呈顯著正相關(guān) （r=0.733、0.423、0.452，P＜0.01）。 見(jiàn)表 4。

2.5 血清Hcy、UA、血漿FIB檢測(cè)在2型糖尿病合并腦梗塞患者診斷評(píng)價(jià) 有較好的準(zhǔn)確度 （AUC＞0.7），聯(lián)合檢測(cè)可提高2型糖尿病合并腦梗塞患者診斷的敏感性和準(zhǔn)確度。見(jiàn)表5、圖1。

表4 2型糖尿病合并腦梗塞與血清Hcy、UA、血漿FIB水平相關(guān)性

3 討論

隨著糖尿病患者的逐年增加，人們已經(jīng)了解到2型糖尿病并發(fā)癥的危害性和危險(xiǎn)性。腦梗塞是糖尿病嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，是由動(dòng)脈粥樣硬化和血栓形成等多種原因?qū)е履X部動(dòng)脈系統(tǒng)中的動(dòng)脈管腔狹窄、閉塞，影響局部腦組織的血液供應(yīng)，進(jìn)而引發(fā)壞死[3]，不僅給人類健康和生命造成極大威脅，而且給患者、家庭及社會(huì)帶來(lái)極大的痛苦和沉重的負(fù)擔(dān)。本研究比較了2型糖尿病、腦梗塞和2型糖尿病合并腦梗塞患者血清同型半胱氨酸、尿酸和血漿纖維蛋白原水平，結(jié)果顯示2型糖尿病合并腦梗塞組患者的血清同型半胱氨酸、尿酸和血漿纖維蛋白原水平高于2型糖尿病和腦梗塞組，明顯高于對(duì)照組?？梢?jiàn)血清同型半胱氨酸、尿酸和血漿纖維蛋白原不僅是2型糖尿病并發(fā)腦梗塞的預(yù)測(cè)因子，還可能直接參與了2型糖尿病合并腦梗塞的發(fā)生、發(fā)展，并與病情發(fā)展嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

表5 血清Hcy、UA、血漿FIB水平在2型糖尿病合并腦梗塞患者的診斷評(píng)價(jià)

圖1 合并組患者血清Hcy、UA和血漿FIB水平的ROC曲線

同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，是必需氨基酸甲硫氨酸代謝過(guò)程中產(chǎn)生的潛在的毒性代謝產(chǎn)物。高Hcy可以損傷血管內(nèi)皮刺激血小板和血管內(nèi)膜結(jié)合，使機(jī)體處于一種凝血功能增強(qiáng)的狀態(tài)，引起動(dòng)脈血管炎癥的反應(yīng)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[4]，而動(dòng)脈粥樣硬化是腦梗塞發(fā)生發(fā)展的根本原因之一。本結(jié)果表明糖尿病組、腦梗塞組和合并組血清Hcy水平均明顯高于對(duì)照組，合并組升高更加明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05，可能與高濃度的Hcy通過(guò)損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、增加血栓形成、加重動(dòng)脈粥樣硬化等機(jī)制有關(guān)，進(jìn)而介導(dǎo)急性腦梗塞的發(fā)生、甚至加重腦梗塞的病情。在本研究中，合并組高Hcy血癥與診斷符合率達(dá)到76.1%，可見(jiàn)，對(duì)2型糖尿病患者監(jiān)測(cè)血Hcy具有重要價(jià)值。其他研究證明[5]，血Hcy水平與胰島素抵抗呈顯著負(fù)相關(guān)，說(shuō)明胰島素抵抗可能是合并2型糖尿病的腦梗塞患者血Hcy水平增高的另一個(gè)重要因素，是糖尿病患者Hcy代謝獲得性障礙的原因之一。同時(shí)由于血清Hcy水平受雌激素水平、高脂飲食、維生素B12和葉酸缺乏、年齡等因素影響較大。當(dāng)缺乏Hcy代謝的相關(guān)酶或者是維生素時(shí)，會(huì)導(dǎo)致血清Hcy濃度升高，所以適當(dāng)補(bǔ)充葉酸、維生素B6、B12有可能減低Hcy水平，減少血管內(nèi)皮損傷、血栓形成等[6]。因此，及早發(fā)現(xiàn)并干預(yù)血Hcy水平，對(duì)控制動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展和腦血管病的防治有積極作用。

尿酸是人體內(nèi)嘌呤核苷酸的分解代謝產(chǎn)物，正常情況下人體能夠維持血尿酸在正常濃度水平。如果體內(nèi)尿酸產(chǎn)生過(guò)多或排泄機(jī)制受阻，就會(huì)導(dǎo)致高尿酸血癥的形成。高尿酸血癥與動(dòng)脈粥樣硬化、2型糖尿病、心血管疾病、慢性腎病、痛風(fēng)等密切相關(guān)，是這些疾病發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，其作用機(jī)制可能是：促進(jìn)低密度脂蛋白膽固醇氧化和脂質(zhì)過(guò)氧化，使氧自由基產(chǎn)生增加并參與炎癥反應(yīng)，從而加速動(dòng)脈粥樣硬化的形成；激活血小板，促進(jìn)血小板黏附、聚集；尿酸鹽結(jié)晶沉積在血管壁損傷血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管壁局部纖溶功能降低，促進(jìn)血栓形成等。本研究顯示各組與對(duì)照組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），高尿酸血癥在合并組的診斷符合率為45.7%，并且在糖尿病組、腦梗塞組和合并組逐漸升高（P＜0.05），說(shuō)明血尿酸在評(píng)估2型糖尿病合并腦梗塞的進(jìn)程中有重要價(jià)值。與Seghieri[8]等的研究中發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥是一個(gè)預(yù)測(cè)2型糖尿病患者發(fā)生腦血管病的重要指標(biāo)一致。因此，控制2型糖尿病患者血尿酸水平、對(duì)易感人群進(jìn)行早期干預(yù)，尤其應(yīng)該重視生活方式的改變，對(duì)于降低2型糖尿病患者并發(fā)腦梗塞的風(fēng)險(xiǎn)有積極意義。

纖維蛋白原是由脊椎動(dòng)物的肝細(xì)胞和巨核細(xì)胞合成分泌的，是血漿中含量最高的凝血因子。Walzl等認(rèn)為，纖維蛋白原參與血栓形成的主要病理過(guò)程，是腦血管病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[9]，尤其在糖尿病患者中纖維蛋白原是血漿高凝狀態(tài)形成的重要原因。本結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病組、腦梗塞組和合并組與對(duì)照組均有顯著差異（P＜0.01），在糖尿病組、腦梗塞組和合并組組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），高纖維蛋白原血癥在合并組的符合率為47.8%。因此，纖維蛋白原檢測(cè)可作為臨床醫(yī)生了解2型糖尿病患者病情發(fā)展及并發(fā)癥，尤其是腦梗塞發(fā)生的危險(xiǎn)性的判定指標(biāo)，對(duì)預(yù)防和治療均有指導(dǎo)意義。

通過(guò)繪制 ROC曲線，Hcy、UA、FIB診斷 2型糖尿病合并腦梗塞的ROC曲線下面積分別為0.921、0.869和0.848，說(shuō)明其診斷準(zhǔn)確性較高，并且通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)，診斷的敏感性達(dá)到95.7%，高于其他研究[10-12]的敏感性，HCY （73.43%）、UA（73.81%）、FIB（65.05%）。 因此，血清同型半胱氨酸、尿酸和血漿纖維蛋白原的檢測(cè)在2型糖尿病合并腦梗塞患者的診斷中具有重要價(jià)值。

綜上所述，血清同型半胱氨酸、尿酸和血漿纖維蛋白原水平與2型糖尿病合并腦梗塞發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后有較好地相關(guān)性，聯(lián)合檢測(cè)可有效提高診斷率，且在評(píng)估2型糖尿病合并腦梗塞疾病的進(jìn)展和嚴(yán)重程度具有重要價(jià)值。積極有效地控制血Hcy、UA和FIB水平，對(duì)于預(yù)防2型糖尿病患者合并腦梗塞的發(fā)生、發(fā)展有重要意義。同時(shí)，2型糖尿病良好的血糖控制，可降低視網(wǎng)膜病變、糖尿病腎病和神經(jīng)病變的發(fā)生與發(fā)展，延緩或減少糖尿病大血管的并發(fā)癥。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[13]顯示，2型糖尿病患者經(jīng)嚴(yán)格的血糖控制后相關(guān)并發(fā)癥均有顯著降低。糖尿病患者應(yīng)該進(jìn)行嚴(yán)格的血糖控制在全球范圍內(nèi)已達(dá)成共識(shí)，并制定了相應(yīng)的治療目標(biāo)。最近一些資料表明[14]，空腹血糖＜7.8mmol/L的時(shí)候能夠有效預(yù)防微血管病變，但是空腹血糖＜6.0mmol/L的時(shí)候才能夠預(yù)防大血管病變。另外，生活方式干預(yù)依然是重要的手段，特別是一些血糖水平不高的糖尿病患者，通過(guò)生活方式的干預(yù)可獲得滿意的血糖控制。

因此，通過(guò)對(duì)2型糖尿病患者多手段管理，可有效減少并發(fā)癥的發(fā)生，提高患者的生活質(zhì)量，降低糖尿病患者的致殘率和致死率。但本研究受樣本數(shù)限制并且目前相關(guān)研究較少，還有待進(jìn)一步確認(rèn)。