戟天健腦方對(duì)血管性癡呆患者認(rèn)知功能及膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的影響?

郭明冬，李秋艷△，韋 云，李小黎

(1. 中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091； 2. 北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院，北京 100029)

血管性癡呆(VD)是由各種腦血管因素導(dǎo)致腦組織損害引起的癡呆綜合征，它是臨床常見(jiàn)的癡呆類型，目前尚缺乏有效的根治方法。近年來(lái)，中醫(yī)藥在VD的防治方面顯示出較好的應(yīng)用前景，值得進(jìn)一步研究。本研究擬在周文泉教授臨床經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，探討戟天健腦方對(duì)輕度VD患者認(rèn)知功能及膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009年10月至2012年10月中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院老年科、北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門(mén)醫(yī)院腦病科、北京中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院腦病科輕度VD患者160例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為試驗(yàn)組和對(duì)照組各80例。2組患者在年齡、性別、病程、教育程度、腦血管病病程及相關(guān)合并病等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照修訂的《美國(guó)精神病學(xué)會(huì)精神障礙診斷手冊(cè)》和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)<1994年,第四版>(DSM-Ⅳ)“可能”血管性癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)參照田金洲等[2]制定的“血管性癡呆辨證量表”及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[3]中老年期癡呆的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)擬定腎虛痰阻證的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；年齡在50～80歲之間，男女不限；臨床癡呆評(píng)定量表(clinical dementia rating scale, CDR)評(píng)為輕度癡呆患者；腦血管病診斷明確，有影像學(xué)檢查支持，發(fā)病時(shí)間明確，發(fā)病3～6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，且癡呆癥狀持續(xù)3個(gè)月以上，或腦血管病發(fā)病時(shí)間不明確，但影像學(xué)檢測(cè)有多發(fā)性梗塞灶或多發(fā)性低密度灶；Hachinski缺血積分≥7分；能閱讀和寫(xiě)作簡(jiǎn)單的小文章；自愿并簽訂知情同意書(shū)，依從性良好。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

年齡在50歲以下或80歲以上者；可疑癡呆和中重度癡呆者；Hachinski缺血積分<7分者；在患VD之前即患有阿爾茨海默病等其他類癡呆者；目前患有各種精神障礙，包括既往有成人情感性障礙病史者；伴有嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損患者；合并有心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病及其他臟器嚴(yán)重功能不全者；未按規(guī)定用藥和資料不全者；對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；近3個(gè)月內(nèi)接受過(guò)其他益智藥物治療者。

2 方法

2.1 治療方法

采用多中心、區(qū)組隨機(jī)、對(duì)照方法進(jìn)行分組設(shè)計(jì)。運(yùn)用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件，采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為試驗(yàn)組和對(duì)照組。試驗(yàn)組給予戟天健腦顆粒(西苑醫(yī)院藥廠生產(chǎn))，每次1袋9 g，每日2次；對(duì)照組給予茴拉西坦膠囊(無(wú)錫凱西藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10950167)，每次2粒0.2 g，每日3次，共觀察用藥3個(gè)月。每1.5個(gè)月復(fù)診1次，觀察患者病情變化；治療前后檢測(cè)本次試驗(yàn)所有觀察指標(biāo)及相關(guān)安全性指標(biāo)。

2.2 主要觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

2.2.1 療效指標(biāo) 認(rèn)知功能積分和日常生活活動(dòng)能力積分。認(rèn)知功能積分采用MMSE量表進(jìn)行評(píng)分，日常生活活動(dòng)能力積分采用ADL量表進(jìn)行評(píng)分，療效判定依據(jù)田金洲等[2]《血管性癡呆診斷、辨證及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)》進(jìn)行。

2.2.2 膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)相關(guān)指標(biāo) 乙酰膽堿(Ach)、乙酰膽堿酯酶(AchE)和膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶(ChAT)。Ach、AchE和ChAT的標(biāo)本采集與檢測(cè)：患者治療前及治療結(jié)束后，于清晨空腹采靜脈血3 ml，1 h內(nèi)置于2000 r/min低速離心機(jī)中離心，分別吸取上清液分裝于1.5 ml EP試管中，置-80 ℃冰箱中冷凍保存待測(cè)。檢測(cè)采用美國(guó)R&D SYSTEMS 公司提供的酶聯(lián)免疫試劑盒(批號(hào)201201)，嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明要求進(jìn)行。

2.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

3 結(jié)果

3.1 2組MMSE及ADL積分比較

表1顯示，2組MMSE積分治療后均較治療前有明顯改善(P<0.01)，且治療后MMSE積分試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)；2組ADL積分治療后較治療前亦明顯改善(P<0.01)，且治療后ADL積分試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 2組MMSE、ADL積分比較

注：治療前組間比較:P>0.05；治療后組間比較:*P<0.05，**P<0.01；組內(nèi)比較:△P<0.05，△△P<0.01

3.2 2組認(rèn)知能力及日常生活活動(dòng)能力療效比較

表2顯示，試驗(yàn)組認(rèn)知功能總有效率82.5%，對(duì)照組66.3%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；試驗(yàn)組日常生活活動(dòng)能力總有效率80.0%，對(duì)照組62.5%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3.3 對(duì)膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)的影響

表3顯示，2組血清Ach治療后較治療前均明顯升高(P<0.05)，且治療后試驗(yàn)組較對(duì)照組升高明顯(P<0.05)；2組血清AchE治療后較治療前均明顯降低(P<0.05，或P<0.01)，且治療后試驗(yàn)組較對(duì)照組降低明顯(P<0.05)；2組血清ChAT治療后較治療前均明顯升高(P<0.01)，且治療后試驗(yàn)組較對(duì)照組升高明顯(P<0.05)。

表2 2組認(rèn)知能力、日常生活活動(dòng)能力療效比較[例數(shù)(%)]

表3 2組Ach、AchE和ChAT比較

注：組間比較：治療前P>0.05，治療后*P<0.05，**P<0.01；組內(nèi)比較:△P<0.05，△△P<0.01

4 討論

VD屬于中醫(yī)“癡呆”“呆病”等范疇。該病常發(fā)于中風(fēng)之后，中風(fēng)形成的病理產(chǎn)物如痰濁、瘀血等停留于腦竅形成巢囊，致清竅失養(yǎng)、腦髓敗壞、神明失用而智能障礙[4]。同時(shí)該病好發(fā)于老年人，老年多虛，老年腎虛則髓?？仗?，腦脈不充，腦神失養(yǎng)而不慧。汪昂曰：“腎精不足則志氣衰，不能上通于心，故迷惑善忘也?！蓖瑫r(shí)腎虛則氣不化精而化濁，濁陰不化，日久化痰，痰濁為患阻滯腦脈，氣血運(yùn)行不暢，日久影響腦神發(fā)為癡呆。故《石室密錄》曰：“痰氣最盛，呆氣最深?！薄侗孀C錄》云：“痰積于腸中，盤(pán)踞于心外，使神明不清，而成呆病矣?！庇纱宋覀冋J(rèn)為，腎虛痰阻與癡呆關(guān)系密切，是血管性癡呆的重要病機(jī)，補(bǔ)腎化痰開(kāi)竅是VD的主要治法。補(bǔ)腎既可生精益髓增智，又有助于化痰開(kāi)竅，使腦腑得清、腦神得養(yǎng)則癡呆得到改善，同時(shí)邪去則正安，痰濁得化也有助于腎虛的改善。

戟天健腦方是中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院周文泉教授的經(jīng)驗(yàn)方，由巴戟天、山茱萸、紅景天、茯苓、遠(yuǎn)志組成。方中巴戟天補(bǔ)腎填精、益髓健腦；山茱萸補(bǔ)肝益腎、固脫澀精，兩者相配陰陽(yáng)互生、益腎健腦共為君藥；茯苓健脾化濕，杜生痰之源；遠(yuǎn)志祛痰開(kāi)竅，安神益智，兩藥相輔相成，標(biāo)本兼治，使痰消而神清共為臣藥，佐以紅景天益氣活血，解毒健腦，使補(bǔ)而不滯、痰化而不生瘀化毒，并助諸藥養(yǎng)心益智。諸藥合用補(bǔ)腎化痰、安神益智，使?jié)崛ド衩鳎那迥X健，神機(jī)自復(fù)。本研究表明，該方能顯著改善VD患者的認(rèn)知能力和日常生活活動(dòng)能力，療效優(yōu)于茴拉西坦對(duì)照組(P<0.05)?，F(xiàn)代研究也證明，該方諸多成分有較好地改善VD智能的作用。研究表明[5]，巴戟天素能提高腦內(nèi)Ach的合成或釋放，從而改善患者的學(xué)習(xí)記憶等能力。山茱萸多糖對(duì)改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力作用明顯[6]；遠(yuǎn)志皂苷和茯苓多糖能通過(guò)減少乙酰膽堿水解，抑制腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶合成及提高腦內(nèi)AchE活性，改善模型小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[7]；紅景天素[8]具有益智、增強(qiáng)記憶功能等作用，對(duì)實(shí)驗(yàn)性癡呆癥具有一定的防治和保護(hù)作用，對(duì)老齡鼠具有抗老化作用；紅景天苷[9]則能抑制缺氧后海馬細(xì)胞凋亡。

中樞膽堿能遞質(zhì)對(duì)學(xué)習(xí)記憶具有十分重要的調(diào)節(jié)作用，其中Ach與學(xué)習(xí)、記憶關(guān)系最為密切，Ach由ChAT在膽堿能神經(jīng)元胞體內(nèi)催化合成，經(jīng) AchE 水解而失活，ChAT與AchE等共同維持Ach的動(dòng)態(tài)平衡。研究表明，膽堿能系統(tǒng)參與VD的形成，在鼠類腦血管病模型和VD患者身上均證實(shí)存在膽堿能的功能紊亂[10-11]。有研究顯示[12]，癡呆大鼠腦海馬組織Ach的釋放量明顯降低，降低程度與其記憶功能減退密切相關(guān)。本研究表明，VD患者Ach及ChAT明顯降低，同時(shí)AchE升高與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致。中藥復(fù)方戟天健腦方能夠增強(qiáng)VD患者Ach及ChAT的活性，同時(shí)降低AchE并明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，表明該方能夠通過(guò)調(diào)節(jié)中樞膽堿能系統(tǒng)發(fā)揮較好的益智作用，從而改善患者的認(rèn)知能力和日常生活活動(dòng)能力。