乙醇用于血透患者中心靜脈導(dǎo)管封管效果的系統(tǒng)評價

李向蓮，范曉棟，朱 軍，王 濤，張 凡

血液透析是終末期腎臟病患者的一種有效替代治療，其通路首選自體動靜脈內(nèi)瘺，次選移植物內(nèi)瘺，中心靜脈導(dǎo)管（CVC）作為最后選擇。而在我國CVC的使用率較高，僅次于自體內(nèi)瘺[1]。CVC是一種迅速、簡便的血液透析通路，但導(dǎo)管相關(guān)性感染（CRI）、導(dǎo)管功能障礙等并發(fā)癥嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量。導(dǎo)管內(nèi)封管液可通過抗凝、抗感染、減少生物膜形成，避免并發(fā)癥發(fā)生[2]。目前用于CVC的封管液主要有肝素、枸櫞酸鈉、尿激酶、含抗生素的混合封管液、非抗生素類抗菌劑混合封管液、乙醇、濃氯化鈉等，但何種方案更佳無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[3]。乙醇作為一種常用的消毒劑，有良好的抗菌作用，且價格便宜[4-5]。目前國內(nèi)外已有研究對乙醇與肝素封管比較的有效性和安全性報道，但樣本量較小，且結(jié)論有差異。本研究旨在收集國內(nèi)外隨機(jī)對照試驗(yàn)，采用系統(tǒng)評價的方法，客觀評價乙醇用于血液透析患者CVC封管的效果。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象：以CVC為透析通路接受每周3次血液透析的患者。（2）干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用乙醇或乙醇聯(lián)合抗凝劑封管；對照組采用常規(guī)肝素封管。（3）結(jié)局指標(biāo)：CRI、導(dǎo)管功能障礙、導(dǎo)管生存期、不良反應(yīng)。（4）研究類型：隨機(jī)對照試驗(yàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：I期臨床試驗(yàn)、動物實(shí)驗(yàn)、體外實(shí)驗(yàn)、會議摘要、重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)、研究生論文。

1.2 檢索策略 計算機(jī)檢索PubMed、The Cochrane Library、EMbase、CNKI、萬方和維普數(shù)據(jù)庫，檢索時間從建庫起至2018年2月，文種不限。檢索詞包括：血液透析、封管、乙醇、隨機(jī)，據(jù)各庫特點(diǎn)，將檢索詞組合成相應(yīng)檢索式。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取 由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目、摘要完成文獻(xiàn)初篩，閱讀全文后確定納入研究。最后經(jīng)兩名研究者核對后共同決定最終納入研究，有異議的文獻(xiàn)可通過商討解決。提取的資料主要為：（1）第1作者、發(fā)表年份、受試者數(shù)量、年齡、隨訪時間。（2）干預(yù)措施：乙醇用的濃度、頻次。（3）結(jié)局指標(biāo)：涉及到納入標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)的指標(biāo)均提取。

1.4 偏倚風(fēng)險評估 采用Cochrane手冊的風(fēng)險評估工具，評價內(nèi)容包括圖1中涉及的7個條目。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法應(yīng)用Review Manager 5.1軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料采用相對危險度（RR），以二分類數(shù)據(jù)類型，實(shí)現(xiàn)Meta分析，假設(shè)檢驗(yàn)采用z檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。采用Q檢驗(yàn)和I2大小做異質(zhì)性分析，本研究均采用隨機(jī)效應(yīng)模型完成meta分析。對無法合并的數(shù)據(jù)僅描述分析。發(fā)表偏倚風(fēng)險用漏斗圖分析。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果初檢獲30篇文獻(xiàn)，剔重后余12篇，閱讀題目和摘要后余9篇，查找閱讀全文后最終納入 7個RCTs[6-12]。

2.2 納入研究基本特征 納入7個RCTs[6-12]，試驗(yàn)組166例患者，對照組165例患者。6個RCTs[6-11]為TCC，1個RCT為臨時導(dǎo)管[12]；5個RCTs為每周單用乙醇封管1次[6-10]，2個RCTs為乙醇聯(lián)合抗凝劑每周封管 3 次（表 1）[11-12]。

2.3 偏倚風(fēng)險評估 3個研究采用隨機(jī)數(shù)字表法[8-9，12]，2 個研究采用電腦隨機(jī)[10-11]；3 個研究提及隨機(jī)分配方案的隱藏及盲法的使用。因?yàn)橐掖继赜械臍馕叮?個研究中均明確說明未能實(shí)施盲法[10-12]（圖1）。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 導(dǎo)管相關(guān)性感染（CRI） 納入的7個研究均報道了 CRI[6-12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.86，I2=0%）。Meta分析結(jié)果示，乙醇組與對照組比較，CRI發(fā)生率更低[RR=0.28，95%CI（0.14，0.55），P＜ 0.01]（圖 2）。

表1 納入研究基本信息

2.4.2 1000導(dǎo)管日感染發(fā)生率 5個研究報道了該指標(biāo)[8-12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P＜ 0.0001，I2=89%）；Meta分析結(jié)果示，乙醇組與對照組比較，1000導(dǎo)管日感染發(fā)生率更低[RR=0.26，95%CI（0.15，0.45），P＜0.001]。

2.4.3 導(dǎo)管功能障礙發(fā)生率 6個研究報道了導(dǎo)管功能障礙的發(fā)生情況[6-10，12]，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為（P=0.25，I2=24%），Meta分析結(jié)果示：乙醇組與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.08，95%CI（0.65，1.80），P=0.76]。

2.4.4 導(dǎo)管生存期 僅2個研究分析了導(dǎo)管使用壽命的生存曲線，但未能合并[11-12]。Sofroniadou等[12]對比分析無感染生存期，發(fā)現(xiàn)乙醇組與對照組比較無明顯差異[RR=2.6，95%CI（0.8～8.3）]；Vercaigne 等[11]研究結(jié)果顯示，乙醇組（156 d）中位生存期長于肝素組（69 d）。

2.4.5 安全性 1個研究中提及乙醇組出現(xiàn)4例頭暈、乏力的患者，但均為一過性，自行緩解[6]。另1研究指出[9]，乙醇組無不良反應(yīng)出現(xiàn)。

3 討論

KDOQI指南建議，血透患者中以CVC作為血管通路的比例應(yīng)≤10%[13]。而在歐洲、美國、加拿大CVC作為首次透析通路的使用率分別為 18%、23%、34%[14]。我國一項(xiàng)多中心研究發(fā)現(xiàn)，將臨時導(dǎo)管作為首次透析通路的比例占60.1%，TCC占1%[15]。在實(shí)際臨床工作中，CVC的使用率及導(dǎo)管留置時間遠(yuǎn)超過指南要求，CRI的發(fā)生更是危及生命的主要原因[16]。預(yù)防性使用抗生素封管能降低CRI的發(fā)生，但耐藥菌的出現(xiàn)引起關(guān)注[17-18]。指南不推薦使用抗生素封管預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)感染，并指出需根據(jù)感染的病原學(xué)證據(jù)選擇敏感抗生素封管[1，19]。70%乙醇可以通過使蛋白質(zhì)變性殺滅細(xì)菌，還能抑制導(dǎo)管管腔內(nèi)的生物膜形成，并且具有內(nèi)在抗凝活性[5]。提示70%乙醇用于透析導(dǎo)管的封管，在預(yù)防CRI、避免耐藥方面可能為一種較優(yōu)方案。

圖1 偏倚風(fēng)險評估

圖2 CRI發(fā)生率Meta分析結(jié)果

本研究表明，用乙醇封管與常規(guī)肝素封管比較，CRI發(fā)生率下降了72%。乙醇組每1000導(dǎo)管日感染發(fā)生率低于肝素組。兩組導(dǎo)管功能障礙發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差異。未出現(xiàn)與乙醇直接相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)。乙醇用于中靜脈導(dǎo)管封管能發(fā)揮良好作用，安全性較好?，F(xiàn)國內(nèi)的研究主要為乙醇用于TCC的封管，尚無乙醇用于臨時導(dǎo)管封管的有效性和安全性研究，今后應(yīng)開展其有效性和安全性的相關(guān)高質(zhì)量研究。

本研究局限性：（1）納入研究的樣本量小，可能影響結(jié)果的可靠性。（2）研究間存在異質(zhì)性，雖Meta分析時采用隨機(jī)效應(yīng)模型，但仍可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性。