水鈉重吸收激素逃避現(xiàn)象與心力衰竭

梁昊 李欣春 胡立娟 胡志希 周小青

水鈉代謝是人體最基本的生命代謝活動之一，對維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)起到重要作用。水鈉重吸收激素血管加壓素（arginine vasopressin，AVP）和醛固酮主要作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管，進(jìn)行水、鈉重吸收；利鈉肽類主要利尿和排鈉，同樣作用于遠(yuǎn)曲小管和集合管。兩類激素的對立制約、動態(tài)平衡維持著人體的正常水鈉代謝。逃避現(xiàn)象是水鈉重吸收激素異常增多時(shí)的一種自我保護(hù)機(jī)制，能夠有效防止水鈉潴留。但在心力衰竭及肝硬化等疾病狀態(tài)下，水鈉重吸收激素病理性升高，逃避卻不再發(fā)生，從而出現(xiàn)明顯的水鈉潴留，是水腫發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制。然而一直以來國內(nèi)很少有人關(guān)注逃避現(xiàn)象，相關(guān)研究甚少，因此有必要對其進(jìn)行綜述，以便能夠更好地理解水鈉潴留的發(fā)生機(jī)制，提供新的治療靶點(diǎn)。

1 水鈉代謝過程中相關(guān)激素的調(diào)節(jié)作用

1.1 AVP與AQP-2 AVP也稱抗利尿激素，是由下丘腦視上核和室旁核的神經(jīng)細(xì)胞分泌的九肽激素，經(jīng)垂體后葉釋放入血[1]，主要生理功能是促進(jìn)水在集合管內(nèi)的重吸收，產(chǎn)生抗利尿作用。目前已知的3種AVP受體主要是V1aR、V2R和V1bR（也被稱V3R）[2]。V2R位于腎臟集合管細(xì)胞的基底側(cè)膜，通過激活蛋白激酶A使位于細(xì)胞內(nèi)囊泡中已形成的水通道蛋白-2（AQP-2）磷酸化并使其插入集合管細(xì)胞頂膜，誘導(dǎo)AQP-2的合成，從而調(diào)節(jié)集合管對水的通透性[3]。

AQP-2的表達(dá)和“穿梭”主要受AVP調(diào)節(jié)，當(dāng)血漿滲透壓升高時(shí)，神經(jīng)垂體釋放AVP進(jìn)入血液循環(huán)，與集合管上皮細(xì)胞V2R結(jié)合，調(diào)節(jié)AQP-2表達(dá)。AVP對AQP-2的調(diào)節(jié)作用主要通過兩個(gè)機(jī)制。①短期調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)AQP-2在集合管主細(xì)胞內(nèi)的分布，細(xì)胞內(nèi)AQP-2總量不變，使含AQP-2的囊泡運(yùn)動到主細(xì)胞頂端質(zhì)膜上，增加頂端質(zhì)膜的水通透性（圖1）。②長期調(diào)節(jié)：調(diào)節(jié)集合管主細(xì)胞內(nèi)AQP-2的總量，增加AQP-2轉(zhuǎn)錄及翻譯水平[4,5]。

1.2 醛固酮與鈉重吸收 醛固酮（aldosterone）作為腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的終產(chǎn)物，是一種發(fā)現(xiàn)長達(dá)60多年之久的最重要的鹽皮質(zhì)激素，主要由腎上腺皮質(zhì)球狀帶和網(wǎng)狀帶分泌，與腎臟鹽皮質(zhì)激素受體（mineralocorticoid receptor，MR）結(jié)合而被激活，其生理功能是通過調(diào)控腎小管對鈉的重吸收來調(diào)節(jié)細(xì)胞外液容量，進(jìn)而維持血壓的穩(wěn)定[6,7]。鈉重吸收由遠(yuǎn)曲小管和集合管主細(xì)胞的上皮鈉通道（epithelial sodium channel，ENaC）完成。當(dāng)細(xì)胞外液容量下降時(shí)，刺激醛固酮分泌增加，使腎臟重吸收鈉增加，進(jìn)而引起水重吸收增加，細(xì)胞外液容量增多，最終導(dǎo)致心排血量增加、血壓升高；相反，當(dāng)細(xì)胞外液容量增多時(shí)，醛固酮分泌減少，腎重吸收鈉、水減少，細(xì)胞外液容量下降，血壓下降。ENaC成為醛固酮精密調(diào)控腎上皮細(xì)胞鈉重吸收作用的主要靶點(diǎn)[8]。

1.3 利鈉肽與水鈉排泄 利鈉肽是主要由心血管系統(tǒng)分泌的一組肽類的總稱。利鈉肽通過排鈉利尿以調(diào)節(jié)水、電解質(zhì)平衡，降低后負(fù)荷，并能舒張血管。人類中以心利鈉肽（atrial natriureticpeptide，ANP）和腦利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）含量最高。ANP主要是在心房合成、儲存并分泌入血；BNP主要是心臟心室肌在心室的容量負(fù)荷和壓力負(fù)荷增加時(shí)合成和分泌[9]。到目前為止，哺乳動物體內(nèi)共發(fā)現(xiàn)3種利鈉肽受體（natriuretic peptide receptor，NPR）即NPR-A、NPR-B和NPR-C[10]。然而這三種利鈉肽受體與相應(yīng)的利鈉肽親和力卻不一致。NPR-A既可與ANP親合，又可與BNP親合。

利鈉肽可對抗RAAS，是與水鈉重吸收保鈉激素完全對立的活性物質(zhì)，作用的主要靶點(diǎn)同樣在腎遠(yuǎn)曲小管和集合管。ANP和BNP具有很強(qiáng)的排鈉利尿作用，亦可抑制垂體后加壓素及交感神經(jīng)的保鈉、水鈉重吸收作用，維持血壓，同時(shí)降低肺循環(huán)及周圍循環(huán)的血管張力[11]。ANP和BNP通過排鈉利尿及對心血管系統(tǒng)的直接作用，對心臟血流動力學(xué)產(chǎn)生影響，能夠改善血流動力學(xué)效應(yīng)[12]：降低右房平均壓、肺毛細(xì)血管壓及體循環(huán)阻力，增加心排出量。

2 逃避現(xiàn)象

正常狀態(tài)下，即使攝入過量的水液，也不會引起水腫，機(jī)體會增加利尿激素分泌和抑制水鈉重吸收激素分泌，從而維持人體正常水液代謝；健康人在應(yīng)用外源性AVP后，有暫時(shí)性水液潴留，多次應(yīng)用則基本無效，出現(xiàn)“AVP逃避”[13]；同樣，無論外源還是內(nèi)源醛固酮升高，早期均能使腎遠(yuǎn)曲小管對鈉重吸收增加，尿鈉減少，引起水鈉潴留，但生理?xiàng)l件下會對這種改變做出反應(yīng)，抑制遠(yuǎn)曲小管的水鈉重吸收，出現(xiàn)“醛固酮逃避”（aldosterone escape，AE）[14]，從而恢復(fù)鈉平衡和容量穩(wěn)定，但排鉀作用依然存在。然而國內(nèi)外AE這一術(shù)語始終存在混用、濫用。我們關(guān)注AE已久，在國內(nèi)率先進(jìn)行了報(bào)道[15]，并厘清了基本概念。它與醛固酮逃逸（aldosterone breakthrough，AB）[16]是完全不同的概念。AB指采用ACEI類藥物治療慢性心衰、高血壓等心血管疾病的過程中，血漿醛固酮在短期內(nèi)下降，但長期治療后，即使是高劑量ACEI，也不能抑制血漿醛固酮合成，是臨床上不期望出現(xiàn)的病理現(xiàn)象。

兩種激素的逃避現(xiàn)象機(jī)制并未闡明。目前已經(jīng)證實(shí)，AVP逃避中血漿滲透壓不再起作用，細(xì)胞外液增多，AVP的生物效應(yīng)將失效[17]。遠(yuǎn)曲小管和集合管中AQP-2表達(dá)明顯下調(diào)[18]，不再受AVP調(diào)控。究其原因，主要是V2R表達(dá)下調(diào)，AVP縱然升高，沒有可以結(jié)合的受體，AQP-2無法發(fā)揮水重吸收作用[19]。醛固酮逃避中，MR、ENaC表達(dá)下調(diào)，活性降低，抑制水鈉重吸收[16,20]，所以許多原發(fā)性醛固酮增多癥患者并無明顯水腫和高鈉?！疤颖堋爆F(xiàn)象中利鈉肽及其受體NPR-A表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)水鈉排泄[16]。水鈉重吸收激素的“逃避”現(xiàn)象維持了正常水鈉代謝，保證機(jī)體在有害刺激下能夠代償，不出現(xiàn)水腫。從另一個(gè)角度講，逃避現(xiàn)象實(shí)質(zhì)是對水鈉重吸收激素的抵抗作用。

3 心衰后水鈉潴留的發(fā)生機(jī)制

心衰造成水鈉潴留的病理十分復(fù)雜，涉及多種神經(jīng)體液調(diào)節(jié)機(jī)制，至今尚未完全闡明，但心衰后AVP和醛固酮升高并起主導(dǎo)作用是水腫形成的關(guān)鍵。心衰發(fā)生后，神經(jīng)體液調(diào)節(jié)嚴(yán)重紊亂，AVP和醛固酮均病理性升高[21,22]，但此時(shí)逃避現(xiàn)象卻消失了，水鈉潴留發(fā)生，出現(xiàn)水腫[20]。這當(dāng)中許多現(xiàn)象令人困惑，至今無法解釋。首先，心衰、低鈉血癥、肝硬化的患者有正常的腎臟，在血容量及細(xì)胞外液明顯增加時(shí)，本應(yīng)該排泄多余的水液，但這時(shí)腎臟卻無法發(fā)揮作用。尤其當(dāng)心衰患者被移植正常的心臟后，水鈉潴留將不再發(fā)生。其次，有人曾認(rèn)為心衰后有效循環(huán)血量減少，腎小球?yàn)V過率（GFR）降低，水液代謝出現(xiàn)障礙導(dǎo)致水腫[23]。然而大部分心衰患者腎功能是完好的，GFR下降一般在晚期心衰患者出現(xiàn)，但水鈉潴留在患者心衰早期就已發(fā)生，此時(shí)GFR并無下降[14]。導(dǎo)致心衰水鈉潴留的另一個(gè)重要病理機(jī)制是利尿激素的“抵抗”。心衰后ANP和BNP分泌均大量增加[24]，但其排鈉、利尿作用卻無法發(fā)揮，造成利尿激素的相對缺乏，成為心衰體液代謝中的又一矛盾[20]。巧合的是，這些激素均是通過調(diào)控遠(yuǎn)曲小管和集合管中的AQP-2和ENaC發(fā)揮作用，擁有共同的作用靶點(diǎn)[25-27]，遠(yuǎn)曲小管和集合管是水鈉代謝的最后戰(zhàn)場，是否水腫取決于雙方對抗的結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)，心衰時(shí)腎臟AQP-2及其mRNA表達(dá)明顯上調(diào)，表達(dá)的改變是選擇性的，不伴有腎臟其他AQP表達(dá)的增加[28]，因此在“戰(zhàn)場上雙方指揮的實(shí)質(zhì)就是AQP-2。

綜上，水鈉重吸收激素和利鈉激素均最終作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管和集合管的AQP-2和ENaC發(fā)揮水鈉重吸收和排鈉利尿作用，處于動態(tài)平衡；病理狀態(tài)下，這種動態(tài)平衡被打破，水鈉重吸收激素明顯升高并處于主導(dǎo)，“逃避”無法發(fā)生，引起水鈉潴留和病理性水腫（圖2）?！氨Ｋ迸c利尿處于動態(tài)平衡、互相牽制，“逃避”機(jī)制是維持水鈉代謝平衡的樞紐。

對于存在顯著液體超負(fù)荷的心力衰竭患者，利尿劑比其他任何藥物都能夠更有效地排出體內(nèi)多余水分并迅速緩解患者癥狀[29]，臨床中有90%的心衰患者應(yīng)用了利尿劑[30]，被多項(xiàng)指南譽(yù)為心衰治療的基石[31,32]。然而大量應(yīng)用利尿劑可能帶來嚴(yán)重的電解質(zhì)紊亂、腎功能惡化，甚至危及生命[33]；利尿劑應(yīng)用不足則會讓患者癥狀長期不能緩解，延長住院時(shí)間，增加住院概率[34]。此外，利尿劑不能降低患者病死率[32]，長期應(yīng)用利尿劑會出現(xiàn)利尿劑抵抗，利尿作用減弱或消失，這在心衰患者中出現(xiàn)率高達(dá)1/3[35]。實(shí)質(zhì)上任何利尿劑只是暫時(shí)改善患者的癥狀，且這些利尿劑都不是針對集合管，并未改善心衰后水鈉重吸收激素“逃避”現(xiàn)象缺失的本質(zhì)。目前一些治療心衰水腫、肝性水腫的新藥血管加壓素V2受體拮抗劑已經(jīng)上市。該類藥物作用是抑制血管加壓素與腎臟集合管V2受體結(jié)合，從而抑制集合管對水的重吸收，發(fā)揮利尿作用，同時(shí)不引起明顯的電解質(zhì)紊亂[36]，在許多國家已經(jīng)被批準(zhǔn)作為新型心衰藥物。該類藥物從本質(zhì)上恢復(fù)了AVP逃避現(xiàn)象，可以改善大部分心衰患者的臨床癥狀和體征，提高患者生活質(zhì)量，降低肺毛細(xì)血管楔壓，改善血流動力學(xué)[37,38]。然而這類藥物針對的只是一個(gè)靶點(diǎn)，作用仍然有限，改善患者預(yù)后尚無優(yōu)勢[39]。我們期待未來有新的藥物能夠針對逃避現(xiàn)象中的多個(gè)靶點(diǎn)發(fā)揮作用，改善患者預(yù)后。

（本文圖片見后插一）

［1］Bankir L，Bouby N，Ritz E.Vasopressin：a novel target for the prevention and retardation of kidney disease?Nat Rev Nephrol，2013，9：223-239.

［2］Palmer BF.Vasopressin receptor antagonists.Curr Hypertens Rep，2015，17：1-9.

［3］Jung HJ.Vasopressin V2R-targeting peptide carrier mediates siRNA delivery into collecting duct cells.PLoS One，2012，7：1726-1729.

［4］Radin MJ，Yu MJ，Stoedkilde L，et al.Aquaporin-2 regulation in health and disease.Vet Clin Pathol，2012，41：455-470.

［5］Sasaki S.Aquaporin 2：From its discovery to molecular structure and medical implications.Mol Aspects Med，2012，33：535-546.

［6］Action MOM.Mechanisms of mineralocorticoid action.Hypertension，2005，46：1227-1235.

［7］Good D.Nongenomic actions of aldosterone on the renal tubule. Hypertension，2007，49：728-739.

［8］Schild L.The epithelial sodium channel and the control of sodium balance.Biochimica Et Biophysica Acta，2010，1802：1159-1165.

［9］Clerico A，Giannoni A，Vittorini S，et al.Thirty years of the heart as an endocrine organ：physiological role and clinical utility of cardiac natriuretic hormones.Am J Physiol-Heart C，2011，301：H12-H20.

［10］ Volpe M，Rubattu S，BurnettJ.Natriureticpeptidesin cardiovascular diseases：current use and perspectives.Eur Heart J，2014，35：419-425.

［11］Pearce D，Soundararajan R，Trimpert C，et al.Collecting Duct Principal Cell Transport Processes and Their Regulation.Clin J Am Soc Nephro，2015，10：135-146.

［12］Del Ry S，Cabiati M，Clerico A.Recent advances on natriuretic peptide system：new promisingtherapeutic targetsforthe treatment of heart failure.Pharmacol Res，2013，76：190-198.

［13］Ecelbarger CA，Nielsen S，Olson BR，et al.Role of renal aquaporins in escape from vasopressin-induced antidiuresis in rat.J Clin Invest，1997，99：1852.

［14］Schrier RW，Masoumi A，Elhassan E.Aldosterone：role in edematous disorders，hypertension，chronic renal failure，and metabolic syndrome.Clin J Am Soc Nephrol，2010，5：1132-1140.

［15］梁昊，周小青.詳釋醛固酮逃逸.中國科技術(shù)語，2012，14：35-36.

［16］Schrier RW.Aldosterone‘escape’vs‘breakthrough’.Nat Rev Nephrol，2010，6：61.

［17］Verbalis JG.Escape from antidiuresis：A good story.Kidney Int，2001，60：1608-1610.

［18］Ecelbarger CA，Nielsen S，Olson BR，et al.Role of renal aquaporins in escape from vasopressin-induced antidiuresis in rat.J Clin Invest，1997，99：1852-1863.

［19］Knepper MA.Molecular physiology of urinary concentrating mechanism： regulation of aquaporin water channels by vasopressin.Am J Physiol-Renal，1997，272：F3-12.

［20］ SchrierRW.Waterand sodium retention in edematous disorders：role of vasopressin and aldosterone.Am J Med，2006，119：S47-53.

［21］Rusinaru D，Tribouilloy C，Berry C，et al.Relationship of serum sodium concentration to mortality in a wide spectrum of heart failure patients with preserved and with reduced ejection fraction：an individual patient data meta-analysis：Meta-Analysis Global Group in Chronic heart failure（MAGGIC）.Eur J Heart Fail，2012，14：1139-1146.

［22］Maron BA，Opotowsky AR，Landzberg MJ，et al.Plasma aldosteronelevelsare elevated in patientswith pulmonary arterial hypertension in the absence of left ventricular heart failure：a pilot study.Eur J Heart Fail，2013，15：277-283.

［23］Schrier RW.Decreased effective blood volume in edematous disorders：what does this mean?J Am Soc Nephrol，2007，18：2028-2031.

［24］Chen HH，Burnett Jr J.The natriuretic peptides in heart failure：diagnostic and therapeutic potentials.P Assoc Am Physician，1998，111：406-416.

［25］Guo LJ，Alli AA，Eaton DC，et al.ENaC is regulated by natriuretic peptide receptor-dependent cGMP signaling.Am J Physiol-Renal，2013，304：F930-937.

［26］Klokkers J，Langehanenberg P，Kemper B，et al.Atrial natriuretic peptide and nitric oxide signaling antagonizes vasopressin-mediated water permeability in inner medullary collecting duct cells.Am J Physiol Renal Physiol，2009，297：F693-703.

［27］ IzumiY， Miura K， Iwao H.Therapeutic potentialof vasopressin-receptor antagonists in heart failure.J Pharmacol Sci，2014，124：1-6.

［28］Nielsen S，Terris J，Andersen D，et al.Congestive heart failure in rats is associated with increased expression and targeting of aquaporin-2 water channel in collecting duct.P Natl Acad Sci，1997，94：5450-5455.

［29］Felker GM，Lee KL，Bull DA，et al.Diuretic strategies in patients with acute decompensated heart failure.N Engl J Med，2011，364：797-805.

［30］Adams Jr KF，F(xiàn)onarow GC，Emerman CL，et al.Characteristics and outcomes of patients hospitalized for heart failure in the United States：rationale，design，and preliminary observations from the first 100 000 cases in the Acute Decompensated Heart Failure National Registry（ADHERE）.Am Heart J，2005，149： 209-216.

［31］Heart Failure Society Of A，Lindenfeld J，Albert NM，et al HFSA 2010 Comprehensive Heart Failure Practice Guideline. Card Fail，2010，16：e1-194.

［32］ McmurrayJJ，AdamopoulosS，AnkerSD，etal.ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012 The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association（HFA）of the ESC.Eur Heart J 2012，33：1787-1847.

［33］Hasselblad V，Stough WG，Shah MR，et al.Relation between dose ofloop diuretics and outcomes in a heartfailure population：results of the ESCAPE trial.Eur J Heart Fail 2007，9：1064-1069.

［34］Epstein AM.Revisiting readmissions—changing the incentive for shared accountability.N Engl J Med，2009，360：1457-1459.

［35］Michael Felker G.Diuretic Management in Heart Failure.Con Heart Fail，2010，16：S68-S72.

［36］ Magheorghiade K.Effects oforal tolvaptan in patients hospitalized for worsening heart failure：The EVEREST outcom trial.JAMA，2007，297：1319-1331.

［37］Schrier RW，Gross P，Gheorghiade M，et al.Tolvaptan，selective oral vasopressin V2 -receptor antagonist， fo hyponatremia.N Engl J Med，2006，355：2099-2112.

［38］Cavalcante JL，Khan S，Gheorghiade M.EVEREST study Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan.Expert Rev Cardiovasc Ther，2014，6 1331-1338.

［39］Suzuki S，Yoshihisa A，Yamaki T，et al.Long-Term Effect and Prognosis in Acute Heart Failure Treated with Tolvaptan The AVCMA Trial.Biomed Res Int，2014，2014：4289-4291.