非小細(xì)胞肺癌患者中免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)甲狀腺炎的調(diào)查

王雪瀅，顧嘉慧，穆原，徐建（南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院檢驗(yàn)學(xué)部，南京 210029）

免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）是一類通過阻斷程序性死亡受體1（programmed cell death protein，PD-1）／程序性死亡配體-1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）等信號(hào)通路，增強(qiáng)機(jī)體抗腫瘤免疫應(yīng)答的藥物［1-2］。ICI對(duì)于非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）等腫瘤治療具有較好的療效［3］。研究表明，對(duì)于局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC 患者，與安慰劑相比，PD-L1 抑制劑可延長(zhǎng)11 個(gè)月的無進(jìn)展生存期［4］。然而，由于ICI可能打破機(jī)體原有的免疫穩(wěn)態(tài)，其造成的免疫相關(guān)不良反應(yīng)不容忽視［5］。甲狀腺是免疫治療不良反應(yīng)常常累及的器官，ICI所致的免疫相關(guān)甲狀腺炎（immune-related thyroiditis，irT）主要包括免疫相關(guān)性甲亢和免疫相關(guān)性甲減［6］。目前，國(guó)內(nèi)鮮有 PD-1／PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)irT的報(bào)道。本研究對(duì)在南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院接受PD1／PD-L1 免疫治療的NSCLC患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以期了解NSCLC患者irT的發(fā)生情況和影響因素，為免疫治療不良反應(yīng)的預(yù)防和管理提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 收集2019年1月至2021年12月于南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科接受PD1／PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的NSCLC 住院患者51例作為研究對(duì)象。男39例，女12例，年齡（62.7±9.0）歲。按病理分類，肺鱗癌 27 例（52.9%），肺腺癌 21 例（41.1%），腺鱗癌 1例（2.0%），肺肉瘤樣癌1 例（2.0%），NSCLC 伴神經(jīng)內(nèi)分泌分化癌 1 例（2.0%）。NSCLC 的診斷依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì) 2021 年出版的肺癌臨床診療指南［7］。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)確診為NSCLC；（2）至少經(jīng)歷過4 個(gè)周期規(guī)范的PD1／PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療，每個(gè)治療周期持續(xù)2周或3 周；（3）在免疫治療前3 個(gè)月內(nèi)曾檢測(cè)游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine 3，F(xiàn)T3）、游離四碘甲狀腺原氨酸（free tetraiodothyronine 4，F(xiàn)T4）和促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并甲狀腺疾??；（2）有甲狀腺疾病病史或接受過甲狀腺手術(shù)；（3）治療前存在 FT3、FT4 或 TSH 水平異常；（4）患有自身免疫性疾病。本研究通過南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（No.2021-SR-145）。

1.2 資料收集 通過電子病歷系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)收集所有患者的臨床資料和實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)，包括性別、年齡、病理類型、免疫檢查點(diǎn)抑制劑類型及血清甲狀腺激素水平。FT3、FT4 和TSH 的數(shù)據(jù)包含免疫治療前3個(gè)月內(nèi)的基線水平，以及治療后每3～6周1次的定期監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)。irT 的診斷主要依據(jù)臨床檢測(cè)甲狀腺功能。參照美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)指南［8］，根據(jù)甲狀腺功能FT3、FT4和TSH的數(shù)據(jù)將irT分為甲減、甲亢、亞臨床甲減和亞臨床甲亢4類。

1.3 方法 血清甲狀腺激素FT3，F(xiàn)T4及TSH均采用Cobas e 601電化學(xué)發(fā)光全自動(dòng)免疫分析系統(tǒng)及其配套試劑（德國(guó) Roche 公司）檢測(cè)。FT3 參考范圍：3.1～6.8 pmol／L；FT4 參考范圍：12 ～22 pmol／L；TSH 參考范圍：0.27～4.2 mIU／L。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。應(yīng)用K-S 檢驗(yàn)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行正態(tài)性和方差齊性分析，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以表示，計(jì)量資料用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，非正態(tài)計(jì)量資料以中位數(shù)（四分位數(shù)）［M（P25，P75）］表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料應(yīng)用χ2檢驗(yàn)或者Fisher 確切法，率的比較用 χ2檢驗(yàn)。以 P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者甲狀腺功能異常的發(fā)生率 44 例（86.3%）患者接受 PD-1抑制劑治療，7 例（13.7%）接受PD-L1抑制劑治療。PD-1抑制劑包括替雷利珠單抗 （13 例，29.5%）、信迪利單抗 （12 例，27.3%）、帕博利珠單抗（9 例，20.5%）、卡瑞利珠單抗（5 例，11.4%）、納武利尤單抗（3 例，6.8%）、特瑞普利單抗（2 例，4.5%）；PD-L1 抑制劑均為度伐利尤單抗。經(jīng)治療后，19例（37.3%）發(fā)生irT。其中5例（9.8%）為甲減，3 例（5.9%）為甲亢，8 例（15.7%）為亞臨床甲減，3例（5.9%）為亞臨床甲亢。

2.2 甲狀腺功能異常的發(fā)生時(shí)間 患者發(fā)生irT的中位時(shí)間為124 d。5 例甲減分別發(fā)生于第一次ICI后的第 54、68、96、97、151 天；3 例甲亢發(fā)生于第25、26、46 天；8 例亞臨床甲減發(fā)生于第 55、162、180、184、209、231、269、313 天；3 例亞臨床甲亢發(fā)生于第 53、55、210 天。

2.3 甲狀腺功能異常與患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系對(duì)irT和非irT患者進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，性別、年齡、病理類型、藥物種類及治療前FT3、FT4水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。irT 患者治療前 TSH 水平顯著高于非 irT 患者［2.09 （1.82，3.06）mIU／L vs 1.73 （1.27，2.69）mIU／L，U＝201，P ＝0.04］，見表1。經(jīng)ROC 分析，TSH 用于鑒別irT 的最佳截?cái)嘀担╟ut-off）為1.44 mIU／L，陰性預(yù)測(cè)值為 92.9%，即治療前 TSH＜1.44 mIU／L 的 14 名患者中存在 1 人發(fā)生 irT（圖 1）。

圖1 治療前TSH水平

表1 51例患者的臨床病理參數(shù)

3 討論

ICI 是腫瘤免疫治療的重要手段，針對(duì)PD-1／PD-L1通路的單抗藥物被廣泛應(yīng)用于NSCLC 的治療［6］。甲狀腺功能異常是ICI治療常見的副作用，但有關(guān)irT在PD-1／PD-L1抑制劑治療的NSCLC患者中的發(fā)生率卻鮮有研究報(bào)道［9］。本研究通過對(duì)51例NSCLC患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，irT 的發(fā)生率達(dá) 37.3%，其中甲減占 9.8%，甲亢 5.9%，亞臨床甲減15.7 %，亞臨床甲亢5.9%。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，在使用PD-1 抑制劑納武利尤單抗和帕博利珠單抗的患者中，甲減發(fā)生率分別為6.5%和7.9%；甲亢發(fā)生率分別為 2.5%和 3.8%［10］。本研究報(bào)道的irT發(fā)生率高于該Meta分析的結(jié)果原因，可能與腫瘤類型不同有關(guān)，也可能與患者的種族有關(guān)。楊子仲等［11］報(bào)道，經(jīng) PD-1／PD-L1 抗體治療的患者中irT發(fā)生率為29.0%，與本研究的結(jié)果相近。

PD-1／PD-L1免疫檢查信號(hào)通路能防止T細(xì)胞過度激活，是機(jī)體維持免疫自穩(wěn)的重要機(jī)制。PD-1／PD-L1抑制劑在增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答的同時(shí)，可能破壞機(jī)體的免疫穩(wěn)態(tài)，從而誘發(fā)自身免疫性不良反應(yīng)。PD-1／PD-L1 抑制劑相關(guān)irT 的確切發(fā)病機(jī)制尚不明確。一般認(rèn)為，可能與產(chǎn)生交叉抗原、誘導(dǎo)自身反應(yīng)性T細(xì)胞及免疫耐受性降低等因素有關(guān)［12-13］。

本研究以3 ～6 周為甲狀腺功能監(jiān)測(cè)周期，最早1例甲狀腺功能異常發(fā)生于用藥后第25 天，最遲1 例發(fā)生于用藥后的第 313 天，中位時(shí)間為124 d。其中發(fā)生臨床型甲功異常（甲亢和甲減）的中位時(shí)間為61 d。這與Darnell等［14］報(bào)道的發(fā)生甲亢的中位時(shí)間47 d、甲減的中位時(shí)間70 d 接近。irT患者通常癥狀較輕，無需終止ICI 治療，也無需額外治療［15］，但極少數(shù)嚴(yán)重的irT 可能引發(fā)危象。因此建議臨床應(yīng)定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)irT的發(fā)生。

本研究發(fā)現(xiàn)irT與治療前TSH 水平有關(guān)，而與患者性別、年齡、病理類型、ICI 治療類型、藥物種類、治療前 FT3 和 FT4 水平無關(guān)。在 TSH ＜1.44 mIU／L的14例的患者中，僅1 例發(fā)生irT。Pollack等［16］對(duì)68例患者的回顧性研究也發(fā)現(xiàn)，當(dāng)治療前TSH＜1.72 mUI／L 時(shí)無 1 例患者發(fā)生 irT，提示治療前TSH水平對(duì)于是否發(fā)生irT 是1 個(gè)較好的陰性預(yù)測(cè)指標(biāo)。

綜上所述，接受 PD1／PD-L1 抑制劑治療的NSCLC 患者中irT發(fā)生率高，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能；治療前TSH水平與irT 的發(fā)生有關(guān)。但本研究仍存在局限性，如本次回顧性研究存在一定的偏倚，以及納入研究的病例數(shù)較少，亟需更大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)以證實(shí)。