• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    腸道菌群與非酒精性脂肪肝關(guān)系的研究進展

    2018-10-20 10:16馮賀強張彩紅
    醫(yī)學(xué)信息 2018年12期
    關(guān)鍵詞:非酒精性脂肪性肝病腸道菌群機制

    馮賀強 張彩紅

    摘 要: 近年來非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病率不斷增加,雖然屬于慢性肝病,但是患者有發(fā)展為肝硬化的風(fēng)險,為臨床治療帶來了很多難題。本文綜述非酒精性脂肪性肝病的發(fā)病機制,分析腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的因果關(guān)系,尋求潛在有效的新型治療方案。

    關(guān)鍵詞:腸道菌群;非酒精性脂肪性肝??;機制

    中圖分類號:R575.5 文獻標識碼:A DOI:10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.015

    文章編號:1006-1959(2018)12-0047-04

    Abstract:In recent years,the incidence of nonalcoholic fatty liver disease has been increasing.Although it is a chronic liver disease, patients have a risk of developing cirrhosis,which brings many problems for clinical treatment.This article reviews the pathogenesis of nonalcoholic fatty liver disease,analyzes the causal relationship between intestinal flora and nonalcoholic fatty liver disease,and seeks potentially effective new treatment options.

    Key words:Intestinal flora;Nonalcoholic fatty liver disease;Mechanism

    非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease,NAFLD)是一種非過量飲酒引起的類酒精性肝病的臨床綜合征,嚴重的可以發(fā)展為肝硬化甚至肝癌。有研究表明[1],近6年NAFLD患病率升高了近一倍,促進了NAFLD的機制復(fù)雜。許多研究表明,腸道菌群與其關(guān)系密切[2]。本文目的在于通過綜述腸道菌群NAFLD的關(guān)系,闡述發(fā)病機制,便于對疾病更好地防治。

    1主要發(fā)病機制

    NAFLD的確切發(fā)病機制目前還不是很清楚,與其相關(guān)的因素眾多。大多數(shù)學(xué)者認為發(fā)病機制相關(guān)因素有:免疫激活、炎癥反應(yīng)、干擾膽汁酸代謝、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)等[3]。當前主要被關(guān)注的理論是二次打擊和腸肝軸兩種。

    1998年Day和James提出“二次打擊”學(xué)說[4]。在二次打擊理論中,NAFLD的發(fā)病步驟分為兩步:第一次打擊指在胰島素抵抗作用下產(chǎn)生大量游離的脂肪酸,同時肝臟對脂肪酸的氧化能力下調(diào),導(dǎo)致脂肪沉積在肝臟內(nèi)。第二次打擊指細菌、TNF-α、誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和細胞因子產(chǎn)生等都會對肝細胞造成持續(xù)性損傷。2008年,又有學(xué)者提出“三次打擊”學(xué)說[5]。學(xué)說認為在二次打擊后,因肝細胞凋亡壞死并缺乏修復(fù),使化學(xué)趨化因子的產(chǎn)生增加,產(chǎn)生更多的免疫細胞。

    另一種機制是腸肝軸理論。研究發(fā)現(xiàn)[6],一旦腸黏膜屏障受損,腸道菌群及代謝物會轉(zhuǎn)移到肝臟并引發(fā)相應(yīng)的炎癥反應(yīng)和免疫系統(tǒng)反應(yīng),破壞腸道屏障、菌群比例失衡、腸道菌群過度繁殖,這一系列的過程將導(dǎo)致NAFLD的發(fā)展與形成[7]。肝臟的內(nèi)皮系統(tǒng)需要適當?shù)膬?nèi)毒素來使其保持激活狀態(tài),但過量內(nèi)毒素則產(chǎn)生肝臟損傷。當腸內(nèi)菌群失調(diào)打破腸黏膜屏障,過量的內(nèi)毒素轉(zhuǎn)移到肝臟造成免疫失控。內(nèi)毒素還可通過門靜脈的回流,移位到肝臟對其造成再次傷害。內(nèi)毒素可激活星狀細胞分泌細胞因子產(chǎn)生炎癥反應(yīng),導(dǎo)致細胞因子級聯(lián)反應(yīng),肝臟損傷不斷加重。肝臟細胞因子多數(shù)通過腸肝軸循環(huán)損害腸道,只有少數(shù)是通過全身血液循環(huán)[8]。無論是單純性脂肪肝或NAFLD,均可通過腸肝軸協(xié)同作用,引起系統(tǒng)性代謝炎癥改變[9]。

    2腸道菌群的構(gòu)成及生理作用

    通過16SrRNA測序方法,在一個成年人的腸道內(nèi)可以有1000多種微生物種類,主要以厚壁菌門和擬桿菌門為優(yōu)勢。且隨著人體的生長及發(fā)育成熟,腸道菌群的構(gòu)成產(chǎn)生時間及空間特異性[10]。腸道菌群總的基因組數(shù)量是人類基因組的150倍,其中99%以上來自細菌[11]。在人類長久的進化歷程中,腸道微生物已經(jīng)與人類形成互惠互利的關(guān)系。人類給其提供充足的養(yǎng)分,微生物則具有調(diào)節(jié)免疫、吸收及修復(fù)腸粘膜上皮等諸多功能。有些微生物還能直接影響脂代謝和調(diào)控脂肪儲存相關(guān)基因的表達。研究發(fā)現(xiàn)[12],健康人和NAFLD患者的糞便比較,兩者具有不同的菌群構(gòu)成。NAFLD與腸道菌群的聯(lián)系值得認真研究。

    3腸道菌群對NAFLD的作用

    3.1腸道菌群與肥胖 肥胖與大多數(shù)代謝性疾病有相關(guān)性,其促進肥胖及其代謝的機制主要包括:①能夠影響脂肪的能量代謝,造成宿主脂肪的增加[13]。②禁食誘導(dǎo)脂肪因子(fasting induced adipose factor,F(xiàn)iaf)基因主要負責(zé)編碼脂蛋白脂肪酶(lipoprteinlipase,LPL)抑制因子。LPL可以促進脂質(zhì)沉積,F(xiàn)iaf通過抑制LPL而抑制甘油三酯循環(huán)。有動物研究證明腸道菌群調(diào)控可調(diào)控Fiaf[14]。例如腸桿菌的增加可以抑制Fiaf的表達,使LPL表達增強,導(dǎo)致脂質(zhì)沉積。③腸道菌群代謝產(chǎn)物乙醇通過門靜脈入肝臟,引起肝細胞的氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化[15]。④可通過促進fas和acc兩個脂肪合成基因,及增強調(diào)節(jié)蛋白和固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白基因的表達,導(dǎo)致三酰甘油在肝臟聚集增多[16]。

    3.2腸道菌群與IR 有研究認為[17],胰島素抵抗是NAFLD發(fā)生和發(fā)展中的重要機制,具有肝細胞脂毒性及啟動肝細胞的炎癥反應(yīng)。NAFLD在胰島素抵抗作用下,導(dǎo)致糖代謝紊亂。脂多糖(lipopoly-saccharide,LPS)是革蘭氏陰性菌細胞壁的主要成分,該物質(zhì)可通過Toll樣受體(toll-like receptors,TLR)的信號通路激活炎癥級聯(lián)反應(yīng),導(dǎo)致多種物質(zhì)的基因表達上調(diào),包括TNF-α和IL-6等多種細胞因子、誘生性一氧化氮合酶、細胞核因子等,最終誘發(fā)IR[18]。研究表明[19],高脂飲食誘導(dǎo)或攜帶肥胖基因的小鼠模型通過抗菌藥物治療,其腸道菌群構(gòu)成發(fā)生變化并促進一些有益的代謝,如改善IR、糖耐量,減輕其體質(zhì)量和炎癥反應(yīng)。因此,腸道菌群的失衡有可以產(chǎn)生IR,調(diào)節(jié)腸道菌群又可改善胰島素敏感性,兩者互相影響。

    3.3腸道菌群與膽汁酸代謝 膽汁酸的主要功能包括:促進脂質(zhì)和脂溶性維生素的吸收,維持體內(nèi)膽固醇水平相對穩(wěn)定。同時還能調(diào)節(jié)微生物的生長和抑制移位,對維系腸粘膜功能有很大的作用。膽汁酸能與FXR,G蛋白偶聯(lián)受體5(G protein coupled receptor 5,TGR5)等結(jié)合,激活多種信號傳導(dǎo)途徑。FXR可以保持體內(nèi)膽固醇和甘油三酯平衡,缺少FXR基因可造成膽汁酸和甘油三酯的明顯增加[20]。TGR5能夠促進脂肪耗能產(chǎn)熱[21],當膽汁酸代謝異常時,對NAFLD的發(fā)生、發(fā)展起到了促進作用[22]。胰高血糖素樣肽1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)具有減輕肥胖動物體質(zhì)量,降低血液甘油三酯和膽固醇的功能,同時對脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)肝組織炎癥程度有顯著改善作用[23]。膽汁酸可以激活腸道FXR促使神經(jīng)酰胺合成及分泌,同時抑制GLP-1,導(dǎo)致糖代謝的紊亂[24]。腸道菌群通過肝腸循干擾膽汁酸的代謝,還可通過影響膽鹽的合成進而影響膽汁酸代謝。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[25],腸道菌群通過對腸道中FXR的作用對肝臟中膽汁酸的代謝進行調(diào)節(jié)。氧化三甲(TMAO)通過對膽汁酸的調(diào)節(jié),影響到膽固醇和脂質(zhì)代謝[26]。Gao等[27]研究表明,TMAO可阻斷肝胰島素信號通路,促進脂肪肝的發(fā)生。有關(guān)研究證實[28],食物在腸道放線菌的作用下可增加TMAO的生成??傊?,腸道菌群通過直接或間接作用干擾著膽汁酸的代謝。

    3.4腸道菌群與內(nèi)毒素 過量的內(nèi)毒素可以破壞腸道的粘膜使其通透性增加,造成血液中其濃度的升高。有學(xué)者研究表明[29],NAFLD患者的血液LPS水平較健康人群顯著升高。主要機制是腸道菌群增長過度、小腸黏膜通透性增加及肝內(nèi)內(nèi)毒素受體ILR-4聚集[30]。Henao-Mejia等[31]發(fā)現(xiàn),腸道菌群改變引起的腸黏膜通透性增加及內(nèi)毒素血癥,能夠促進大鼠NASH的發(fā)展。小腸內(nèi)腸道菌群過度增長會產(chǎn)生過量的內(nèi)毒素,從而引起內(nèi)毒素血癥。內(nèi)毒素對腸黏膜的再次損害過程是個循環(huán)加劇的過程。同時可引起炎癥反應(yīng)、細胞因子的產(chǎn)生、IR、增加能量攝入等。在動物NASH模型中,通過內(nèi)毒素刺激可呈現(xiàn)典型的NASH病理改變、內(nèi)毒素血癥、TLR的高表達[32]。

    3.5腸道菌群與內(nèi)源性乙醇 NAFLD與乙醇攝入無關(guān),但內(nèi)源性的乙醇可以促進NAFLD的發(fā)展。NAFLD合并炎癥及纖維化即被稱為NASH,它是NAFLD進展為肝硬化或肝癌等階段的必經(jīng)之路。Lixin Zhu等[33]研究指出,NASH患者與肥胖患者的腸道菌群在門、綱、屬等級上無顯著差異,僅變形桿菌、大腸埃希菌有顯著差異。大腸埃希菌通過發(fā)酵作用產(chǎn)生內(nèi)源性乙醇,還可增強乙醇代謝相關(guān)酶的表達。研究表明[34],肥胖患者與消瘦人群比較,血液乙醇濃度明顯增高,推測與NASH的發(fā)生有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)[35],NASH患者乙醇代謝酶的表達明顯增強,相繼引起乙醛濃度的增加。乙醇的代謝物乙醛、過氧化物等可以活化Kupffer細胞,引起氧化應(yīng)激和細胞因子的炎癥反應(yīng),促進了NAFLD的發(fā)生[36]。

    綜上所述,NAFLD的發(fā)病機制是相當復(fù)雜的,是多種調(diào)節(jié)通路失調(diào)的系統(tǒng)性疾病,需要從多個方向進行研究,包括機體能量攝入、內(nèi)源性乙醇、IR、內(nèi)毒素血癥、脂肪毒、炎癥反應(yīng)等。各種研究證明腸道菌群的變化與NAFLD密切關(guān)聯(lián),而且兩者相互作用,呈惡性循環(huán)。同時說明益生元、益生菌、糞菌移植等療法可能成為未來治療的方案,為臨床提供了更多的選擇方向。

    參考文獻:

    [1]Wu J,Xu H,Wang C,et al.The 6-year changes of epidemiology of non-alcoholic fatty liver disease among general population of northeastern in China[J].Hepatol Int,2017(11):S562.

    [2]肖麗,楊玲.腸道菌群與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系[J].臨床肝膽病雜志,2017,33(4):774-779.

    [3]Blaut M.Gut microbiota and energy balance:role in obesity[J].Proc Nutr Soc,2015,74(3):227-234.

    [4]Day CP,James OF.Steatohepatitis:a tale of two"hits"[J].Gastroenterology,1998,114(4):842-845.

    [5]Jou J,Choi SS,Diehl AM.Mechanisms of disease progression in nonalcoholic fatty liver disease[J].Semin Liver Dis,2008,28(4):370-379.

    [6]廉曉曉,郭曉霞.腸-肝軸學(xué)說的研究進展[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志,2017,27(4):251-254.

    [7]Paolella G,Mandato C,Pierri L,et al.Gut liver axis and probioties:their role in non-alcoholic fatty liver disease[J].World J Gastroenterol,2014,20(42):15518-15531.

    [8]王全楚,步子恒.腸肝軸的現(xiàn)代概念及其在肝臟疾病中的作用[J].胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)雜志,2015,24(9):1155-1158.

    [9]Ratziu V,Goodman Z,Sanyal A.Current efforts and trends in the treatment of NASH[J].J Hepatol,2015,62(1 Suppl):S65-S75.

    [10]Hollister EB,Gao C,Versalovic J.Compositional and functional features of the gastrointestinal microbiome and their effects on human health[J].Gastroenterology,2014,146(6):1449-1458.

    [11]Lozupone CA,Stombaugh JI,Gordon JI,et al.Diversity,stability and resilience of the human gut microbiota[J].Nature,2012,489(7415):220-230.

    [12]Shen F,Zheng RD,Sun X,et al.Gut microbiota structure in patients with non-alcoholic fatty liver disease[J].Hepatol Int,2017(11):S252.

    [13]Abu-Shanab A,Quigley EMM.The role of the gut microbiota in nonalcoholic fatty liver disease[J].Nature Reviews Gastroenterology and Hepatology,2010,7(12):691-701.

    [14]Camp JG,Jazwa AL,Trent CM,et al.Introniccis-regulatory modules mediate tissue-Specific and microbial control of angptl4 fiaf transcription[J].PLoS geneties,2012,8(3):e1002585.

    [15]Schnabl B,Brenner DA.Interactions between the intestinal microbeome and liver diseases [J].Gastroenterology,2014,146(6):1513-1524.

    [16]Backhed F,Manchester JK,Semenkovich CF,et al.Mechanisms underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice[J].Proceedings of the National Academy of Sciences,2007,104(3):979-984.

    [17]Nascimbeni F,Pais R,Bellen-tani S,et al.From NAFLD in clinical practice to answers from guidelines[J].J Hepatol,2013,59(4):859-871.

    [18]Caricill AM,Saad MJ.The role of gut microbiota on insulin resistance[J].Nutrients,2013,5(3):829-851.

    [19]Cani PD,Bibiloni R,Knauf C,et al.Changes in gut microbiota control metabolic endotoxemia-induced inflammation in high-fat diet-indnced obesity and diabetes in mice[J].Diabetes,2008,57(6):1470-1481.

    [20]Trauner M,Claudel T,F(xiàn)ickert P,et al.Bile acids as regulators of hepatic lipid and glucose metabolism[J].Dig Dis,2010,28(1):220-224.

    [21]Broeders EP,Nascimento EB,Havekes B,et al.The bile acid chenodeoxycholic acid increases human brown adipose tissue activity[J].Cell Metab,2015,22(3):418-426.

    [22]Fuchs C,Claudel T,Trauner M.Bile acid-nlediated control of liver triglycerides[J].Semin Liver Dis,2013,33(4):330-342.

    [23]Lu W,Wang C,Luo X,et al.PB-718,a dual GLP-1 glucagon receptor agonist demonstrates superior weight loss effect and ameliorates nonalcoholic steatohepatitis(NASH)in animal models[J].Hepatol Int,2017(11):S958.

    [24]Degirolamo C,Modica S,Vacca M,et al.Prevention of spontaneous hepatocarcinogenesis in farnesoid X receptor- null mice by intestinal- specific farnesoid X receptor reactivation[J].Hepatology,2015,61(1):161-170.

    [25]Sayin S,Wahlstrom A,F(xiàn)elin J,et al.Gutmicrobiota regulates bile acid metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholicacid,a naturally occurring FXR antagonist[J].Cell Metab,2013,17(2):225-235.

    [26]Koeth RA.Intestinalmicrobiota metabolism of L-carnitine,a nutrient in red meat,promotes atherosclerosis[J].Nat Med,2013(19):576-585.

    [27]Gao X,Liu X,Xu J,et al.Dietary trimethylamine N-oxide exacerbates impaired glucose tolerance in mice fed a high fat diet[J].J Biosci Bioeng,2014,118(4):476-481.

    [28]Fennema D,Philips IR,Shephard EA.Trimethylamine and Trimethylamine N-Oxide,a Flavin-Containing Monooxygenase 3(FMO3)-Mediated Host-Microbiome Metabolic Axis Implicated in Health and Disease[J].Drug Metab Dispos,2016,44(11):1839-1850.

    [29]ThuyS,LadurnerR,Volynets V,et al.Nonalcoholic fatty liver disease in humans is associated with increased plasma endotoxin and plasminogen activator inhibitor lconcentrations and with fructose intake[J].The Journal of nutrition,2008,138(8):1452-1455.

    [30]Miele L,Valenza V,La Torre G,et al.Increased intestinal pemaeability and tight junction alterations in nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology,2009,49(61):1877-1887.

    [31]Henao-Mejia J,Elinav E,Jin C,et al.Inflammasome-mediated dysbiosis regulates progression of NAFLD and obesity[J].Nature,2012,482(7384):179-185.

    [32]Rivera CA,Adegboyega P,van Rooijen N,et al.Toll-like receptor-4 signaling and Kupffer cell splay pivotal roles in the pathogenesis of non-alcoholic steatohepatitis[J].J Hepatol,2007,47(2):571-579.

    [33]Charlton MR,Bums JM,Pedersen RA,et al.Frequency and outcomes of liver transplantation for nonalcoholic steatohepatitis in the United States[J].Gastroemerology,2011,141(4):1249-1253.

    [34]何崇信,徐正婕.內(nèi)生性乙醇與非酒精性脂肪性肝病研究進展[J].實用肝臟病雜志,2016,19(1):109-112.

    [35]Baker SS,Baker RD,Liu W,et al.Role of alcohol metabolism innon-alcoholic steatohepatitis[J].PLoS One,2010,5(3):e9570.

    [36]Kwon HJ,Won YS,Park O,et al.Aldehyde dehydrogenase 2 deficiency ameliorates alcoholic fatty liver but worsens liver inflammation and fibrosis in mice[J].Hepatology,2014,60(1):146-157.

    收稿日期:2018-4-2;修回日期:2018-4-12

    編輯/張建婷

    猜你喜歡
    非酒精性脂肪性肝病腸道菌群機制
    高鉛血癥兒童腸道菌群構(gòu)成變化研究
    氣相色譜法快速分析人唾液中7種短鏈脂肪酸
    白細胞計數(shù)與非酒精性脂肪性肝病的關(guān)系
    破除舊機制要分步推進
    注重機制的相互配合
    打基礎(chǔ) 抓機制 顯成效
    国产有黄有色有爽视频| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 亚洲欧美一区二区三区久久| 老司机靠b影院| 精品国产美女av久久久久小说| 久久精品国产亚洲av高清一级| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 老汉色∧v一级毛片| 在线永久观看黄色视频| 香蕉丝袜av| x7x7x7水蜜桃| 怎么达到女性高潮| 亚洲欧美激情在线| 在线永久观看黄色视频| 一级片免费观看大全| 中文字幕色久视频| 一本综合久久免费| 涩涩av久久男人的天堂| 成人免费观看视频高清| 麻豆国产av国片精品| 制服人妻中文乱码| 激情在线观看视频在线高清 | 国产日韩一区二区三区精品不卡| 九色亚洲精品在线播放| 亚洲片人在线观看| 交换朋友夫妻互换小说| 精品久久蜜臀av无| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 啦啦啦免费观看视频1| 久久人妻福利社区极品人妻图片| e午夜精品久久久久久久| 美女福利国产在线| 亚洲全国av大片| 欧美日本中文国产一区发布| 制服诱惑二区| 人人澡人人妻人| 亚洲三区欧美一区| 午夜福利,免费看| 桃红色精品国产亚洲av| 丰满迷人的少妇在线观看| 一级黄色大片毛片| 另类亚洲欧美激情| 视频在线观看一区二区三区| www.熟女人妻精品国产| 一二三四在线观看免费中文在| 日韩精品免费视频一区二区三区| 国产成人精品久久二区二区91| 老司机午夜福利在线观看视频| 国产成+人综合+亚洲专区| 国产男靠女视频免费网站| 大陆偷拍与自拍| 精品久久久久久电影网| 精品国产国语对白av| 乱人伦中国视频| videosex国产| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 看片在线看免费视频| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲美女黄片视频| 极品少妇高潮喷水抽搐| 男女午夜视频在线观看| 国产精品国产av在线观看| 精品久久久久久久毛片微露脸| 久久久久国内视频| 老司机午夜十八禁免费视频| 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 国产精品亚洲一级av第二区| videos熟女内射| av欧美777| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 久久精品91无色码中文字幕| 免费在线观看黄色视频的| 欧美另类亚洲清纯唯美| 国产1区2区3区精品| 下体分泌物呈黄色| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 国产午夜精品久久久久久| 电影成人av| 精品久久久久久电影网| 国产成人av激情在线播放| 老司机深夜福利视频在线观看| 精品久久久久久,| 亚洲精品中文字幕一二三四区| 99久久综合精品五月天人人| 手机成人av网站| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 国产精品偷伦视频观看了| 午夜免费鲁丝| 大型黄色视频在线免费观看| 黄色视频,在线免费观看| 国产区一区二久久| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 欧美在线黄色| 色精品久久人妻99蜜桃| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 免费高清在线观看日韩| 久久久国产成人精品二区 | 丝瓜视频免费看黄片| 国产av精品麻豆| 亚洲成国产人片在线观看| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 91av网站免费观看| www.精华液| 精品少妇一区二区三区视频日本电影| 捣出白浆h1v1| x7x7x7水蜜桃| 国产精品国产高清国产av | 丁香六月欧美| 涩涩av久久男人的天堂| 交换朋友夫妻互换小说| 成人18禁在线播放| 国产精品电影一区二区三区 | 午夜日韩欧美国产| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 午夜福利视频在线观看免费| 国产一卡二卡三卡精品| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 亚洲国产欧美日韩在线播放| 一区二区日韩欧美中文字幕| 国产精品.久久久| 大香蕉久久成人网| 午夜成年电影在线免费观看| 咕卡用的链子| 欧美 日韩 精品 国产| 国产一卡二卡三卡精品| 99国产精品一区二区蜜桃av | 无遮挡黄片免费观看| 国产三级黄色录像| 麻豆国产av国片精品| 亚洲国产欧美网| 在线观看一区二区三区激情| 亚洲一区二区三区欧美精品| 日日夜夜操网爽| 免费看a级黄色片| 69av精品久久久久久| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 成年人午夜在线观看视频| 涩涩av久久男人的天堂| 狠狠狠狠99中文字幕| 免费在线观看黄色视频的| 精品国产国语对白av| 午夜福利欧美成人| 欧美乱妇无乱码| 亚洲av片天天在线观看| 人妻 亚洲 视频| 久久午夜亚洲精品久久| 搡老熟女国产l中国老女人| 国产不卡一卡二| 欧美乱妇无乱码| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 日本欧美视频一区| 最新的欧美精品一区二区| 亚洲色图综合在线观看| 丁香欧美五月| 久久精品亚洲av国产电影网| 亚洲午夜理论影院| 欧美黑人精品巨大| 国产极品粉嫩免费观看在线| 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 黄片小视频在线播放| 久99久视频精品免费| 欧美性长视频在线观看| 欧美黄色片欧美黄色片| 日本wwww免费看| 精品福利观看| 国产午夜精品久久久久久| 高清毛片免费观看视频网站 | 99国产精品一区二区三区| 热99久久久久精品小说推荐| 三级毛片av免费| 下体分泌物呈黄色| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美丝袜亚洲另类 | 成年人午夜在线观看视频| 高清视频免费观看一区二区| 女人精品久久久久毛片| 天堂俺去俺来也www色官网| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲成人免费电影在线观看| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 老熟妇仑乱视频hdxx| 亚洲av熟女| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 国产一区有黄有色的免费视频| 啪啪无遮挡十八禁网站| 99国产精品99久久久久| 国产蜜桃级精品一区二区三区 | 日韩精品免费视频一区二区三区| 在线观看免费午夜福利视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 老汉色av国产亚洲站长工具| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 一级黄色大片毛片| 亚洲精品一二三| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 国产精品一区二区精品视频观看| 十八禁高潮呻吟视频| 免费高清在线观看日韩| 精品国产一区二区久久| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 久久久久久免费高清国产稀缺| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 精品久久蜜臀av无| 老司机靠b影院| 男女下面插进去视频免费观看| 精品国产乱子伦一区二区三区| 丁香欧美五月| 在线观看免费午夜福利视频| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 国产熟女午夜一区二区三区| a级毛片黄视频| 亚洲精品美女久久av网站| 中出人妻视频一区二区| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 国产精品 国内视频| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 在线观看免费视频网站a站| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲性夜色夜夜综合| 欧美久久黑人一区二区| 美女午夜性视频免费| 久99久视频精品免费| 国产精品免费视频内射| 国产有黄有色有爽视频| 窝窝影院91人妻| 国产高清激情床上av| 精品无人区乱码1区二区| 下体分泌物呈黄色| 80岁老熟妇乱子伦牲交| 女性生殖器流出的白浆| 日韩有码中文字幕| 99国产精品99久久久久| 日韩免费av在线播放| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 欧美日韩一级在线毛片| 在线观看舔阴道视频| 欧美精品高潮呻吟av久久| 俄罗斯特黄特色一大片| 久久久久精品国产欧美久久久| 新久久久久国产一级毛片| 在线观看免费日韩欧美大片| 美女福利国产在线| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 精品久久久久久,| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 99热国产这里只有精品6| 人妻丰满熟妇av一区二区三区 | 久久香蕉国产精品| 美女 人体艺术 gogo| 国产精品久久久久成人av| 成年动漫av网址| 一区二区三区精品91| 免费在线观看日本一区| 婷婷精品国产亚洲av在线 | a级毛片黄视频| a级片在线免费高清观看视频| 麻豆国产av国片精品| 亚洲午夜理论影院| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 男人的好看免费观看在线视频 | 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 成人精品一区二区免费| 国产男靠女视频免费网站| 18禁美女被吸乳视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 九色亚洲精品在线播放| a级片在线免费高清观看视频| 在线观看免费日韩欧美大片| 我的亚洲天堂| 久久人人97超碰香蕉20202| 极品教师在线免费播放| 精品午夜福利视频在线观看一区| 国产精品免费视频内射| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 美女 人体艺术 gogo| 不卡av一区二区三区| 精品国产美女av久久久久小说| 成人手机av| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产精品久久久av美女十八| 夜夜爽天天搞| 黄片播放在线免费| 婷婷精品国产亚洲av在线 | 女性被躁到高潮视频| 1024香蕉在线观看| www.精华液| 波多野结衣av一区二区av| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 免费av中文字幕在线| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 精品久久久久久电影网| 久久人人97超碰香蕉20202| 制服诱惑二区| 日韩中文字幕欧美一区二区| 免费看十八禁软件| 午夜激情av网站| 国产亚洲精品第一综合不卡| 制服诱惑二区| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲国产欧美一区二区综合| 色婷婷久久久亚洲欧美| 香蕉丝袜av| 亚洲国产欧美网| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 欧美久久黑人一区二区| 18禁国产床啪视频网站| 高清在线国产一区| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲精品乱久久久久久| 久久国产乱子伦精品免费另类| 99久久国产精品久久久| 午夜精品国产一区二区电影| 国产欧美日韩一区二区精品| 999精品在线视频| 男人的好看免费观看在线视频 | 亚洲精品一二三| 免费av中文字幕在线| 亚洲国产看品久久| 亚洲一区高清亚洲精品| 新久久久久国产一级毛片| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 亚洲专区中文字幕在线| 女警被强在线播放| 三上悠亚av全集在线观看| 91国产中文字幕| 一边摸一边做爽爽视频免费| 麻豆av在线久日| 曰老女人黄片| av网站免费在线观看视频| av不卡在线播放| 99精国产麻豆久久婷婷| 美国免费a级毛片| 国产一区二区三区在线臀色熟女 | 99久久人妻综合| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 一级毛片女人18水好多| 日本精品一区二区三区蜜桃| 亚洲在线自拍视频| 国产欧美日韩精品亚洲av| 两个人看的免费小视频| 欧美黄色片欧美黄色片| 午夜免费鲁丝| 亚洲精品美女久久av网站| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 亚洲熟妇熟女久久| 真人做人爱边吃奶动态| 一个人免费在线观看的高清视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久中文字幕一级| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 天天添夜夜摸| 亚洲在线自拍视频| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品| 久久久久国产一级毛片高清牌| 飞空精品影院首页| 中亚洲国语对白在线视频| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 久久久久久久久久久久大奶| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 色精品久久人妻99蜜桃| 亚洲欧美激情在线| 久久性视频一级片| 不卡一级毛片| 一级作爱视频免费观看| 丝瓜视频免费看黄片| 精品无人区乱码1区二区| 日韩欧美国产一区二区入口| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 韩国精品一区二区三区| 国产亚洲欧美98| 新久久久久国产一级毛片| 国产亚洲欧美98| 免费黄频网站在线观看国产| av网站在线播放免费| 精品一品国产午夜福利视频| 国产精品欧美亚洲77777| av视频免费观看在线观看| 男女高潮啪啪啪动态图| 18禁国产床啪视频网站| 精品少妇久久久久久888优播| 91精品三级在线观看| 看免费av毛片| 精品久久久久久久毛片微露脸| 咕卡用的链子| 高清黄色对白视频在线免费看| 曰老女人黄片| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 国产99白浆流出| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 日韩免费av在线播放| 久久这里只有精品19| 极品少妇高潮喷水抽搐| 大片电影免费在线观看免费| 亚洲视频免费观看视频| 我的亚洲天堂| 国产成人精品在线电影| 国产精品乱码一区二三区的特点 | 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 无限看片的www在线观看| 18禁美女被吸乳视频| 成年版毛片免费区| 国产精品偷伦视频观看了| 老汉色∧v一级毛片| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 日本五十路高清| 亚洲精品乱久久久久久| 午夜福利一区二区在线看| 久久人妻av系列| 欧美日本中文国产一区发布| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 亚洲欧美激情综合另类| 国产精品久久久av美女十八| 黄色丝袜av网址大全| 一本一本久久a久久精品综合妖精| 看免费av毛片| 叶爱在线成人免费视频播放| 国产乱人伦免费视频| 欧美日韩成人在线一区二区| ponron亚洲| 性少妇av在线| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 久久久久精品国产欧美久久久| 99精品欧美一区二区三区四区| 国精品久久久久久国模美| 成在线人永久免费视频| 岛国在线观看网站| 国产精品偷伦视频观看了| 国产欧美日韩一区二区三区在线| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 免费观看人在逋| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产成人精品久久二区二区91| 一级黄色大片毛片| 精品熟女少妇八av免费久了| tube8黄色片| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产欧美日韩一区二区三| 我的亚洲天堂| 俄罗斯特黄特色一大片| 亚洲欧美精品综合一区二区三区| 亚洲熟女精品中文字幕| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 欧美一级毛片孕妇| 99热只有精品国产| 9191精品国产免费久久| av网站免费在线观看视频| 精品国产亚洲在线| 性少妇av在线| 人妻 亚洲 视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 叶爱在线成人免费视频播放| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 亚洲人成电影观看| 999久久久国产精品视频| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品.久久久| 超碰成人久久| 18在线观看网站| 999久久久国产精品视频| 少妇的丰满在线观看| 久久精品国产清高在天天线| 成人精品一区二区免费| 欧美在线一区亚洲| 亚洲精品中文字幕在线视频| 欧美丝袜亚洲另类 | 国产深夜福利视频在线观看| 校园春色视频在线观看| 亚洲av成人av| 欧美人与性动交α欧美软件| 黄片大片在线免费观看| 精品人妻1区二区| 国产成人啪精品午夜网站| 亚洲av美国av| 美国免费a级毛片| 视频在线观看一区二区三区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 精品国产一区二区久久| 欧美黑人精品巨大| 丁香六月欧美| cao死你这个sao货| 少妇粗大呻吟视频| 中文字幕色久视频| 欧美黑人欧美精品刺激| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 国产成人影院久久av| 好男人电影高清在线观看| 国产亚洲欧美精品永久| 天堂√8在线中文| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 欧美亚洲 丝袜 人妻 在线| 久久精品国产a三级三级三级| 亚洲成国产人片在线观看| 久久精品国产清高在天天线| 亚洲午夜理论影院| 这个男人来自地球电影免费观看| 亚洲伊人色综图| www.精华液| 岛国毛片在线播放| 曰老女人黄片| 日本一区二区免费在线视频| 久久亚洲精品不卡| 国精品久久久久久国模美| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 亚洲精品中文字幕在线视频| 亚洲第一欧美日韩一区二区三区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 午夜福利影视在线免费观看| 青草久久国产| 亚洲欧美色中文字幕在线| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 欧美日韩亚洲综合一区二区三区_| 国产视频一区二区在线看| 免费在线观看亚洲国产| 久久精品国产清高在天天线| 搡老熟女国产l中国老女人| a在线观看视频网站| 极品少妇高潮喷水抽搐| 久久国产精品人妻蜜桃| 日韩欧美免费精品| 久久久精品区二区三区| 少妇的丰满在线观看| 日本精品一区二区三区蜜桃| 欧美性长视频在线观看| 久久久国产成人免费| 午夜福利欧美成人| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 精品福利永久在线观看| 日韩免费av在线播放| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 90打野战视频偷拍视频| 一边摸一边做爽爽视频免费| 最新在线观看一区二区三区| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 超碰成人久久| 99香蕉大伊视频| 一区福利在线观看| 亚洲成人手机| 欧美日韩成人在线一区二区| 波多野结衣av一区二区av| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 男女下面插进去视频免费观看| 精品电影一区二区在线| av一本久久久久| 国产精品自产拍在线观看55亚洲 | 国产成人一区二区三区免费视频网站| 另类亚洲欧美激情| av电影中文网址| 欧美乱妇无乱码| 国产真人三级小视频在线观看| 一级毛片精品| 亚洲五月天丁香| 亚洲伊人色综图| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 免费观看人在逋| 国产成人欧美| 多毛熟女@视频| 黄色视频,在线免费观看| 精品国产亚洲在线| 色综合欧美亚洲国产小说| av有码第一页| 一边摸一边做爽爽视频免费| 国产单亲对白刺激| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 性少妇av在线| 91精品三级在线观看| 下体分泌物呈黄色| 日本vs欧美在线观看视频| 久久中文看片网| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 日韩有码中文字幕| 欧美午夜高清在线| 一本大道久久a久久精品| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 亚洲片人在线观看| 91九色精品人成在线观看| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 天天影视国产精品| 一级毛片高清免费大全| 国产成人影院久久av| 一级a爱片免费观看的视频| 真人做人爱边吃奶动态| 桃红色精品国产亚洲av| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 丝袜美足系列| 久久精品亚洲av国产电影网| 国产不卡一卡二| 91在线观看av| 免费观看a级毛片全部| 少妇被粗大的猛进出69影院| 在线观看舔阴道视频| 国产欧美日韩一区二区精品| 黄色女人牲交| 国产精品久久久久成人av| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美激情 高清一区二区三区| 又黄又爽又免费观看的视频| 免费在线观看亚洲国产| 亚洲av成人av| 麻豆成人av在线观看| 777米奇影视久久| 精品久久久久久久毛片微露脸| 999精品在线视频| 久久久久精品国产欧美久久久|