舒林酸抗腫瘤作用的研究進(jìn)展

史紅娟 李群鋒 趙華 劉瑞芳 姚水洪

摘 要：舒林酸作為一種非甾體類抗炎藥，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，非甾體類抗炎藥除了環(huán)氧合酶-2途徑外，其可以通過(guò)許多非COX-2依賴性途徑發(fā)揮抗腫瘤的作用，但具體機(jī)制尚不清楚。本文就舒林酸抗腫瘤的機(jī)制及臨床研究進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞：環(huán)氧合酶-2；舒林酸；腫瘤

中圖分類號(hào)：R730.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.12.012

文章編號(hào)：1006-1959（2018）12-0035-05

Abstract：As a non-steroidal anti-inflammatory drugs， sulindac has been found in recent years， in addition to the cyclooxygenase-2 pathway， non-steroidal anti-inflammatory drugs can exert anti-tumor through many non-COX-2 dependent pathways.But the specific mechanism is still unclear. This article reviews the mechanism and clinical research of sulindac anti-tumor.

Key words：Cyclooxygenase-2；Sulindac；Tumor

非甾體類抗炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）是臨床上常用的抗炎鎮(zhèn)痛藥物，也是預(yù)防消化道腫瘤的常用藥物，分為兩大類：一類為選擇性類，其可抑制環(huán)氧合酶-2（cycloxygenase-2，COX-2），主要包括塞來(lái)昔布、NS-398等；另一類為非選擇性類，其不但可以抑制COX-2，還可以對(duì)環(huán)氧合酶-1（COX-1）有抑制作用，主要包括布洛芬、阿司匹林等，臨床上廣泛用于抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛和抗血小板聚集，此外，長(zhǎng)期服用非甾體類抗炎藥能減少和預(yù)防胃癌、食道癌等腫瘤的發(fā)生[1，2]。舒林酸（sulindac）為較新型的NSAIDs，對(duì)腎及胃腸道損傷較小，是環(huán)氧合酶的選擇性抑制劑，目前國(guó)內(nèi)外對(duì)舒林酸防治腫瘤的研究較多，現(xiàn)對(duì)舒林酸抗腫瘤的機(jī)制及臨床研究進(jìn)行總結(jié)。

1舒林酸可能的抗腫瘤機(jī)制

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[3]，舒林酸促進(jìn)細(xì)胞凋亡與抑制細(xì)胞增殖的機(jī)制可能是通過(guò)COX-2、iNOS及NF-κB通路有關(guān)。環(huán)氧合酶存在于核膜和線粒體膜，是一種膜結(jié)合蛋白。環(huán)氧合酶是前列腺素合成的關(guān)鍵酶，主要功能是催化花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素。COX-1與COX-2是其兩種形式的同工酶，COX-1催化合成的前列腺素可以調(diào)節(jié)正常生理功能，如保護(hù)胃腸粘膜、平衡腎臟血流量以及抗血栓等。COX-2正常情況下，大多數(shù)正常組織不表達(dá)，但當(dāng)炎癥刺激細(xì)胞時(shí)，可產(chǎn)生大量的COX-2引起炎癥反應(yīng)[4]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，COX-2高表達(dá)提示炎癥或腫瘤的發(fā)生[5]。iNOS是一種關(guān)健性的限速酶，可催化底物左旋精氨酸的氨基上的氮與分子氧結(jié)合而生成NO，對(duì)NO的生成起決定作用。催化產(chǎn)物NO可以通過(guò)多種途徑發(fā)揮促腫瘤的作用，如引起DNA損傷、抑制DNA修復(fù)酶、抑制caspases酶活性，促進(jìn)VEGF表達(dá)等[6，7]。有報(bào)道顯示[8]，非甾體類抗炎藥可以通過(guò)抑制NF-кB的活性而抑制iNOS的表達(dá)。NF-кB為一轉(zhuǎn)錄因子家族，在多種腫瘤中呈異?；罨癄顟B(tài)，與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞分化、腫瘤的發(fā)生、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系[9]。Wnt/β-catenin信號(hào)通路與腫瘤有著密切關(guān)系，異?；罨瘏⑴c調(diào)控細(xì)胞增殖、分化、凋亡及人類多種癌癥的發(fā)病過(guò)程。β-catenin是Wnt信號(hào)通路的主要效應(yīng)分子，細(xì)胞中尤其是細(xì)胞核中β-catenin的聚集是Wnt/β-catenin信號(hào)通路激活的標(biāo)志。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[10]，非甾體類抗炎藥可以通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路發(fā)揮抗腫瘤的作用。舒林酸能夠通過(guò)Wnt/β-catenin信號(hào)通路來(lái)抑制細(xì)胞的增殖和遷移，達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[11]。

2舒林酸與腫瘤的防治

2.1對(duì)胃癌作用的研究 周蕾等[12]研究舒林酸對(duì)胃癌細(xì)胞株BGC-823作用中發(fā)現(xiàn)，舒林酸可以抑制胃癌細(xì)胞株BGC-823增殖并誘導(dǎo)凋亡，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)到舒林酸作用后，胃癌細(xì)胞株BGC-823周期發(fā)生改變，S期比例下降，G0/G1期細(xì)胞比例增高，舒林酸可以影響細(xì)胞周期的進(jìn)程，從而抑制細(xì)胞增殖。費(fèi)素娟等[13]將舒林酸作用于人胃癌SGC-7901細(xì)胞，研究發(fā)現(xiàn)先舒林酸可以劑量時(shí)間依賴性抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞的生長(zhǎng)，并用免疫組織化學(xué)和Western blot方法檢測(cè)人胃SGC-7901細(xì)胞中COX-2及iNOS表達(dá)量，與對(duì)照組相比，舒林酸實(shí)驗(yàn)中COX-2及iNOS蛋白表達(dá)均明顯降低，證明舒林酸抑制人胃癌SGC-7901細(xì)胞增殖可能的機(jī)制除抑制COX-2外，還可以與iNOS蛋白表達(dá)與活性相關(guān)。蔡紅星等[14]研究發(fā)現(xiàn)舒林酸可以促進(jìn)人胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡，通過(guò)伊紅染色和電鏡觀察舒林酸可以引起人胃癌SGC-7901細(xì)胞形態(tài)學(xué)變化，如細(xì)胞核固縮、核碎裂、染色質(zhì)邊集以及凋亡小體的出現(xiàn)，免疫組織化學(xué)和Western blot結(jié)果顯示，舒林酸作用48 h后，細(xì)胞中NF-кB和bcl-2表達(dá)逞劑量依賴性下降，bax表達(dá)逞劑量依賴性上升，研究證實(shí)舒林酸可以通過(guò)NF-кB途徑促進(jìn)人胃癌SGC-7901細(xì)胞凋亡。

2.2對(duì)結(jié)直腸癌作用的研究 吳志剛等[15]探討舒林酸對(duì)結(jié)直腸癌發(fā)生、發(fā)展的研究中，發(fā)現(xiàn)舒林酸能使結(jié)腸癌細(xì)胞SW480FasL蛋白表達(dá)明顯降低，并且呈劑量依賴性，實(shí)驗(yàn)中還研究了將不用濃度舒林酸作用后SW480細(xì)胞誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的變化，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)結(jié)果顯示隨著舒林酸濃度升高，SW480細(xì)胞誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡的作用明顯下降。聶家艷等[16]觀察舒林酸對(duì)人結(jié)腸癌Lovo細(xì)胞株凋亡的及相關(guān)基因表達(dá)譜的影響研究中，透射電鏡觀察發(fā)現(xiàn)舒林酸實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞體積縮小、核解體、核仁消失、凋亡小體出現(xiàn)等，應(yīng)用流式細(xì)胞儀檢測(cè)舒林酸實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞凋亡率呈時(shí)間劑量依賴性上升，基因芯片雜交篩選出差異表達(dá)基因1013條，舒林酸誘導(dǎo)人結(jié)腸癌Lovo細(xì)胞凋亡的作用可能是上調(diào)或者某些凋亡相關(guān)基因的表達(dá)。有關(guān)研究顯示[17，18]，舒林酸作用于結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29，可以抑制結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29增殖并誘導(dǎo)凋亡，改變細(xì)胞周期分布，細(xì)胞周期阻滯可能是使細(xì)胞凋亡的機(jī)制。Tai WP等[19]證實(shí)舒林酸能夠劑量和時(shí)間依賴性方式誘導(dǎo)人結(jié)腸癌細(xì)胞株HT-29細(xì)胞凋亡并抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路。劉軍等[20]研究舒林酸對(duì)人結(jié)腸癌細(xì)胞miRNA-17和miRNA-21表達(dá)抑制作用機(jī)制探討中發(fā)現(xiàn)，舒林酸能夠抑制裸鼠腫瘤的生長(zhǎng)，其可能的機(jī)制是抑制NF-кB的活性，繼而抑制NF-кB介導(dǎo)的miRNA-17和miRNA-21的轉(zhuǎn)錄水平，從而抑制腫瘤細(xì)胞的侵襲。Li等[21]研究報(bào)道舒林酸及代謝產(chǎn)物能抑制結(jié)腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)，并下調(diào)特異性蛋白Sp轉(zhuǎn)錄因子和Sp轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)的致癌基因產(chǎn)物，包括bcl-2、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）、細(xì)胞周期蛋白D1、NF-кB的p65亞基以及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）， 林酸及代謝產(chǎn)物還誘導(dǎo)活性氧（ROS），降低結(jié)腸癌細(xì)胞中microRNA-27a的水平，導(dǎo)致Sp蛋白的下調(diào)。Mladenova[22]等將舒林酸作用于結(jié)腸癌細(xì)胞系，研究對(duì)其影響及可能的機(jī)制，研究結(jié)果顯示舒林酸硫化物能夠促細(xì)胞凋亡以及誘導(dǎo)促炎性NF-кB和AP-1信號(hào)傳導(dǎo)。

2.3對(duì)家族性腺瘤性息肉作用的研究 家族性腺瘤性息肉（familial adenomatous poliposis，F(xiàn)AP）是常染色體顯性遺傳病，如不予以治療可發(fā)展成大腸癌，然而經(jīng)典治療方法如結(jié)腸次全切、全結(jié)腸切除、回腸造瘺等手術(shù)會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，而且直腸粘膜仍可能發(fā)生腺瘤或癌變。安燕芳等[23]探討舒林酸對(duì)家族性腺瘤性息肉病的臨床療效及可能的作用機(jī)制，10例家族性腺瘤性息肉患者服用舒林酸400 mg/d，2、6、9、12個(gè)月觀察腺瘤的數(shù)目、大小的變化以及檢測(cè)用藥前后腺瘤及平坦黏膜中增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）和Bcl-2的表達(dá)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，舒林酸對(duì)家族性腺瘤性息肉療效顯著，服用舒林酸后可使腺瘤明顯消退。進(jìn)一步探討其機(jī)制可能是抑制腺瘤細(xì)胞中Bcl-2的表達(dá)，導(dǎo)致腺瘤細(xì)胞凋亡增加。李軍等[24]觀察長(zhǎng)期服用舒林酸對(duì)家族性腺瘤性息肉患者腺瘤消退的作用以及對(duì)腺瘤病理學(xué)表現(xiàn)的影響中，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用舒林酸可使家族性腺瘤性息肉患者腺瘤處于消退狀態(tài)，并可以使絨毛管狀腺瘤減少，腺瘤異型程度降低。Kim KY等[25]報(bào)告中發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期使用舒林酸可有效減少家族性腺瘤性息肉患者結(jié)腸息肉的大小和數(shù)量，而無(wú)需預(yù)防性結(jié)腸切除術(shù)和息肉切除術(shù)。

2.4對(duì)肝癌作用的研究 肝癌是病死率僅次于胃癌、食管癌的第三大常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤，在我國(guó)，乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，黃偉平等[26]用脂質(zhì)體轉(zhuǎn)染方法將HBV X基因轉(zhuǎn)染到人肝癌SMMC7721細(xì)胞系中，蛋白免疫印跡結(jié)果顯示瞬時(shí)轉(zhuǎn)染HBV X基因能夠上調(diào)人肝癌SMMC7721細(xì)胞β-catenin和cyclinD1，應(yīng)用一定濃度的舒林酸可以抑制HBV X基因作用，使β-catenin和cyclinD1的表達(dá)下調(diào)，并使β-catenin在核內(nèi)聚集減少，表明舒林酸可以通過(guò)Wnt信號(hào)通路起到抑制肝癌細(xì)胞的作用。孫波等[27]研究報(bào)道舒林酸可以劑量時(shí)間依賴性抑制肝細(xì)胞癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，通過(guò)電鏡觀察舒林酸實(shí)驗(yàn)組細(xì)胞核固縮、染色質(zhì)凝集、胞漿空泡及新月形小體等典型的凋亡形態(tài)學(xué)改變，并且發(fā)現(xiàn)不同濃度舒林酸作用細(xì)胞24 h后，與對(duì)照組相比，細(xì)胞內(nèi)COX-2及Bcl-2表達(dá)顯著降低。

2.5對(duì)胰腺癌作用的研究 引起胰腺癌的病因多樣，病情復(fù)雜，目前治療效果沒有顯著改善，五年生存率較低，是高致死率腫瘤之一。卞保祥等[28]將舒林酸作用于人胰腺癌細(xì)胞PANC-1，MTT法檢測(cè)不同濃度及時(shí)間舒林酸作用后均可使人胰腺癌細(xì)胞PANC-1細(xì)胞生長(zhǎng)受到抑制，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)隨著舒林酸濃度的增加，細(xì)胞早期凋亡率不斷增加，RT-PCR結(jié)果顯示隨著舒林酸濃度增加β-catenin mRNA表達(dá)量降低，免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)β-catenin蛋白隨著舒林酸干預(yù)濃度增加和時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸降低。Murray OT 等[29]研究發(fā)現(xiàn)磷酸化舒林酸在體外能強(qiáng)烈抑制人胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，有效抑制裸鼠胰腺移植瘤的生長(zhǎng)，并且具有極好的安全性，微陣列分析顯示其可能的機(jī)制與誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞的核因子， NFATc1基因的表達(dá)有關(guān)。

2.6對(duì)卵巢癌作用的研究 卵巢癌是嚴(yán)重威脅婦女生命的惡性腫瘤之一，其病死率居?jì)D產(chǎn)科惡性腫瘤的首位，具有起病隱匿、診斷困難、已轉(zhuǎn)移易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)，目前對(duì)于卵巢癌的發(fā)病機(jī)制尚不明確。邵娟等[30]研究舒林酸對(duì)卵巢癌細(xì)胞系CP70順鉑耐藥性的逆轉(zhuǎn)錄作用中，發(fā)現(xiàn)舒林酸可以抑制卵巢癌耐順鉑細(xì)胞CP70增殖的作用，聯(lián)合組可增強(qiáng)耐順鉑卵巢癌細(xì)胞CP70的生長(zhǎng)抑制作用，蛋白免疫印跡顯示聯(lián)合順鉑與舒林酸作用耐藥卵巢癌細(xì)胞系CP70 48 h后，與單一順鉑處理組相比，β-catenin蛋白表達(dá)量明顯降低，提示β-catenin可能與卵巢癌耐藥細(xì)胞CP70耐藥存在一定的關(guān)系。

2.7對(duì)乳腺癌作用的研究 乳腺癌死亡率居女性惡性腫瘤之首，是最常見的惡性腫瘤之一，乳腺癌在我國(guó)發(fā)生率呈上升趨勢(shì)、趨向年輕化[31，32]。周運(yùn)江等[33]探討舒林酸硫化物對(duì)人乳腺癌細(xì)胞SKBR-3增殖與凋亡的影響研究中，舒林酸硫化物作用24 h，48 h，72 h后，人乳腺癌細(xì)胞SKBR-3增殖均受到明顯抑制，且具有計(jì)量時(shí)間依賴性，蛋白免疫印跡檢測(cè)結(jié)果顯示舒林酸硫化物可以下調(diào)Bcl-2蛋白水平，上調(diào)Bax蛋白水平，抑制線粒體細(xì)胞色素C水平，升高胞質(zhì)細(xì)胞色素C水平，上調(diào)細(xì)胞中Cleaved Caspase-3蛋白表達(dá)，進(jìn)而促進(jìn)人乳腺癌細(xì)胞SKBR-3的凋亡。

2.8對(duì)宮頸癌作用的研究 研究發(fā)現(xiàn)NF-кB的異常激活可能是某些腫瘤對(duì)化療、放療不敏感的機(jī)制。舒林酸為NF-кB的抑制性藥物[34]。將舒林酸處理體外培養(yǎng)的宮頸癌SiHa細(xì)胞株，再加入順鉑刺激，TUNEL和流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)細(xì)胞凋亡增加，使用舒林酸預(yù)處理可使S期細(xì)胞的數(shù)量減少，蛋白免疫印跡結(jié)果顯示舒林酸可以抑制順鉑誘導(dǎo)的P65表達(dá)，表明舒林酸能抑制順鉑對(duì)宮頸癌SiHa細(xì)胞的NF-кB激活， 進(jìn)而增加宮頸癌SiHa細(xì)胞對(duì)順鉑化療的敏感性[35]。

2.9對(duì)肺癌作用的研究 肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因，b-lapachone是樹皮乙醇提取物中主要成分，對(duì)于各種腫瘤包括肺癌是一種有前途的潛在治療藥物，相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)舒林酸及代謝產(chǎn)物能夠通過(guò)增加氧化還原酶（NQO1）活性和表達(dá)來(lái)協(xié)同增加b-lapachone的抗癌作用，有望為肺癌提供新的組合療法[36]。非甾體類抗炎藥（NSAIDs）舒林酸已被報(bào)道抑制肺癌遷移和入侵。舒林酸能夠抑制TGF-β1誘導(dǎo)的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）并通過(guò)去乙?；竤irtuin 1（SIRT1）的下調(diào)抑制肺癌細(xì)胞遷移和侵襲[37]。

3展望

盡管舒林酸預(yù)防腫瘤的發(fā)生及抑制腫瘤的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了一定的效果，臨床預(yù)防消化道腫瘤也取得了一定的成績(jī)，可能是重要的預(yù)防和治療癌癥候選藥物。但舒林酸真正在臨床上要有更廣泛的應(yīng)用，還要面臨許多問(wèn)題，如舒林酸用于腫瘤治療還缺乏臨床資料和經(jīng)驗(yàn)；舒林酸對(duì)腫瘤的作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步證實(shí)；應(yīng)用臨床腫瘤的防治需要循證醫(yī)學(xué)的支持；舒林酸所帶來(lái)的具體毒副作用也不具體等，因此還需要更多深入工作要做。

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收稿日期：2018-5-21；修回日期：2018-5-30

編輯/楊倩