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    基于分子對(duì)接技術(shù)的金蓮花主要成分抗病毒和抗炎機(jī)制預(yù)測(cè)

    2018-10-20 10:28:50方明月李德利劉雙月王青青賡迪馬超王如峰
    關(guān)鍵詞:分子對(duì)接金蓮花抗炎

    方明月 李德利 劉雙月 王青青 賡迪 馬超 王如峰

    摘要:目的 利用分子對(duì)接技術(shù)預(yù)測(cè)金蓮花中牡荊素、葒草素、牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷、葒草素-2"-O- β-L-半乳糖苷、藜蘆酸、金蓮花堿的抗病毒和抗炎機(jī)制。方法 運(yùn)用Discovery Studio 2.5軟件和藥物化學(xué)數(shù)據(jù)庫,將金蓮花的6個(gè)活性成分與Toll樣受體蛋白(TLRs)及神經(jīng)氨酸酶(NA)靶點(diǎn)進(jìn)行分子對(duì)接,通過模擬運(yùn)算,分析對(duì)接結(jié)果及其功能區(qū)域的相互作用關(guān)系。結(jié)果 牡荊素、葒草素、牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷、藜蘆酸、金蓮花堿均作用于1種或多種TLR,而葒草素-2"-O-β-L-半乳糖苷與3種TLR均無相互作用;黃酮類化合物,即牡荊素、葒草素、牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷、葒草素-2"-O-β-L-半乳糖苷均可與NA結(jié)合,而藜蘆酸和金蓮花堿與NA無相互作用。結(jié)論 金蓮花的6個(gè)活性成分中,5個(gè)成分可影響TLRs介導(dǎo)的信號(hào)通路,TLR3、4、7是其抗病毒抗炎作用的潛在靶點(diǎn);4個(gè)黃酮類化合物可通過作用于NA而影響流感病毒活性。本研究可為探討金蓮花的抗病毒和抗炎有效成分及其進(jìn)一步開發(fā)利用提供依據(jù)。

    關(guān)鍵詞:金蓮花;分子對(duì)接;Toll樣受體蛋白;神經(jīng)氨酸酶;抗病毒;抗炎

    DOI:10.3969/j.issn.1005-5304.2018.07.014

    中圖分類號(hào):R285.5 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A 文章編號(hào):1005-5304(2018)07-0057-05

    Abstract: Objective To predict the antiviral and anti-inflammatory mechanisms of major compounds from the flowers of Trollius chinensis, namely, vitexin, orientin, 2”-O-β-L-galactopyranosylvitexin, 2”-O-β-L-galactopyranosylorientin, veratric acid, and trolline, by using the molecular docking technique. Methods Discovery Studio 2.5 software and Chinese Medicine Chemistry Database were employed for docking between the ligands including 6 compounds and the proteins including Toll-like receptors (TLRs) and neuraminidase (NA). The docking results and interactions of their functional domains were obtained by simulation analysis. Results Vitexin, orientin, 2”-O-β-L-galactopyranosylvitexin, veratric acid, and trolline were applied to one or more TLR, whereas 2”-O-β-L-galactopyranosylorientin could interact with neither of the proteins investigated. Flavonoids, namely vitexin, orientin, 2”-O-β-L-galactopyranosylvitexin and 2”-O-β-L-galactopyranosylorientin were applied to NA, whereas veratric acid and trolline could not interact with NA. Conclusion Five out of the 6 compounds have influence on the signaling pathways mediated by TLRs, and TLR3, 4, and 7 are their potential targets for antivirus and anti-inflammation. Four flavonoids can affect the activity of influenza virus by interacting with NA. This study can provide a basis for the investigation of the antiviral and anti-inflammatory effective compounds of the flowers of Trollius chinensis and the further development.

    Keywords: Trollius chinensis; molecular docking; Toll-like receptors; neuraminidase; antiviral; anti-inflammatory

    金蓮花為毛茛科植物金蓮花Trollius chinensis Bge.的干燥花[1],功效清熱解毒、利咽消腫,臨床用于治療上呼吸道感染、咽炎、扁桃體炎、急性中耳炎等疾病[2]。金蓮花中黃酮類成分含量最高,約占干重的16%,牡荊素、葒草素,牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷、葒草素-2"-O-β-L-半乳糖苷為其重要的黃酮類成分。酚酸類化合物的含量在金蓮花中居第2位,包括藜蘆酸、金蓮花苷、原金蓮酸等,而生物堿類是其中含量較少的一類成分,目前主要發(fā)現(xiàn)了金蓮花堿[3-5]。藥理研究表明,金蓮花及其主要成分具有抗病毒、抗炎、抗菌等生物活性,但其抗病毒和抗炎機(jī)制尚不明確[6-8]。

    Toll樣受體蛋白(TLRs)通過胞外區(qū)感應(yīng)組織中的危險(xiǎn)信號(hào),經(jīng)相應(yīng)的接頭蛋白進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo),激活相關(guān)的核內(nèi)基因,從而誘導(dǎo)感染性炎癥和非感染性炎癥的產(chǎn)生[9-10]。神經(jīng)氨酸酶(NA)是一種流感病毒糖蛋白,能催化水解唾液酸末端的N-乙?;窠?jīng)氨酸與鄰近寡糖D-半乳糖或D-氨基半乳糖之間的α(2,6)或α(2,3)糖苷鍵,使成熟的病毒顆粒最終脫離宿主細(xì)胞,感染新的上皮細(xì)胞,造成流感病毒在患者體內(nèi)的擴(kuò)散[11]。

    近年來,計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)方法得到迅速發(fā)展,為合理設(shè)計(jì)新藥物提供了一定的理論指導(dǎo)。分子對(duì)接技術(shù)是計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的重要組成部分,已成為作用機(jī)制預(yù)測(cè)和活性虛擬篩選的新興工具[12-15]。通過計(jì)算機(jī)模擬藥物分子產(chǎn)生藥效反應(yīng)的過程,發(fā)現(xiàn)與藥物分子相互結(jié)合、產(chǎn)生相互作用的靶蛋白。通過分子對(duì)接技術(shù),可確定復(fù)合物中靶點(diǎn)與配體正確的相對(duì)位置和取向,了解兩者的相互作用,預(yù)測(cè)藥物作用機(jī)制并提供新藥設(shè)計(jì)的基礎(chǔ)[16-17]。本研究利用分子對(duì)接技術(shù),對(duì)金蓮花中6種主要成分進(jìn)行抗病毒和抗炎機(jī)制預(yù)測(cè)。

    1 材料

    Discovery Studio 2.5軟件為網(wǎng)絡(luò)免費(fèi)授權(quán)軟件,運(yùn)行于Localhost(Windows32)操作系統(tǒng)。TLR3、TLR4、TLR7、NA的結(jié)構(gòu)信息來源于蛋白數(shù)據(jù)庫(http://www.rcsb.org/pdb/home/home.do)?;衔锏娜S結(jié)構(gòu)信息來源于PubMed數(shù)據(jù)庫(https://www. ncbi.nlm.nih.gov/pmc/)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 結(jié)構(gòu)預(yù)處理

    在蛋白數(shù)據(jù)庫中搜索并下載TLR3、TLR4、TLR7、NA蛋白晶體結(jié)構(gòu)文件。TLR3為人源,其蛋白編號(hào)為1ZIW;TLR4為鼠源,其蛋白編號(hào)為5IJB;TLR7為猴源,其蛋白編號(hào)為5GMF;NA來源于乙型流感病毒,其蛋白編號(hào)為1A4G。利用分子對(duì)接軟件,去除蛋白晶體結(jié)構(gòu)中的相關(guān)配體,并對(duì)蛋白進(jìn)行前處理,得到用于對(duì)接的潔凈蛋白結(jié)構(gòu)并保存[18]。在PubMed數(shù)據(jù)庫中查找并下載牡荊素(編號(hào)CID5280441)、葒草素(編號(hào)CID5281675)、牡荊素- 2"-O-β-L-半乳糖苷(編號(hào)CID44257714)、葒草素- 2"-O-β-L-半乳糖苷(編號(hào)CID44257952)、藜蘆酸(編號(hào)CID7121)、金蓮花堿(編號(hào)CID11160309)的三維分子結(jié)構(gòu),進(jìn)行能量?jī)?yōu)化并保存[19-20]。

    2.2 蛋白前處理

    TLR3:根據(jù)文獻(xiàn)[21],以白藜蘆醇作為陽性藥確定活性位點(diǎn),均方根偏差(RMSD)<2,確定蛋白活性口袋,結(jié)果見圖1a。TLR4:在DrugBank數(shù)據(jù)庫中以TLR4為關(guān)鍵詞搜索,獲得6種陽性藥物,分別為(R)-3-羥基十四烷酸(編號(hào)DB02767)、eritoran tetrasodium(編號(hào)DB04933)、golotimod(編號(hào)DB05475)、月桂酸(編號(hào)DB03017)、豆蔻酸(編號(hào)DB08231)、納洛酮(編號(hào)DB01183);以這6種陽性藥物確定活性位點(diǎn),RMSD均小于2,以納洛酮確定蛋白活性口袋,結(jié)果見圖1b。TLR7:在DrugBank數(shù)據(jù)庫中以TLR7為關(guān)鍵詞搜索,獲得4種陽性藥物,分別為golotimod(編號(hào)DB05475)、羥基氯喹(編號(hào)DB01611)、咪喹莫特(編號(hào)DB00724)、艾沙托立賓(編號(hào)DB04860);以這4種陽性藥物確定活性位點(diǎn),RMSD均小于2,以咪喹莫特確定蛋白活性口袋,結(jié)果見圖1c。NA:根據(jù)文獻(xiàn)[22],以扎那米韋作為陽性藥確定活性位點(diǎn),RMSD<2,確定蛋白活性口袋,結(jié)果見圖1d。

    2.3 分子對(duì)接

    使用Libdock程序進(jìn)行分子對(duì)接。在參數(shù)設(shè)置過程中,將參數(shù)“Conformation Method”確定為BEST,其他參數(shù)采用軟件的默認(rèn)設(shè)置[23]。經(jīng)過Discovery Studio 2.5軟件運(yùn)算分析,得到金蓮花中6種化合物牡荊素、葒草素、牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷、葒草素-2"-O-β-L-半乳糖苷、藜蘆酸、金蓮花堿分別與TLR3、TLR4、TLR7、NA蛋白的對(duì)接信息。

    2.3.1 Toll樣受體蛋白3

    以白藜蘆醇作為陽性藥確定活性位點(diǎn),RMSD<2,白藜蘆醇的打分值為95.490 9。以該數(shù)值的80%作為截?cái)嘀?,?6.390 0。牡荊素、葒草素、藜蘆酸、金蓮花堿的打分值均高于76.390 0?;衔锱cTLR3結(jié)合的空間位置以及對(duì)接打分值見表1。

    2.3.2 Toll樣受體蛋白4

    以TLR4作為關(guān)鍵詞搜索DrugBank數(shù)據(jù)庫,獲得6種陽性藥物。以這6種陽性藥物確定活性位點(diǎn),RMSD均小于2。陽性藥物納洛酮、Eritoran tetrasodium、golotimod、月桂酸、(R)-3-羥基十四烷酸、豆蔻酸的打分值分別為67.813 1、179.073 0、105.642 0、98.879 9、108.439 0、100.844 0。以陽性藥物中打分值最低的納洛酮的80%作為截?cái)嘀?,?4.250 0。牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷、藜蘆酸、金蓮花堿的打分值均高于54.250 0?;衔锱cTLR4結(jié)合的空間位置以及對(duì)接打分值見表2。

    2.3.3 Toll樣受體蛋白7

    以TLR7作為關(guān)鍵詞搜索DrugBank數(shù)據(jù)庫,獲得4種陽性藥物。以這4種陽性藥物確定活性位點(diǎn),RMSD均小于2。陽性藥物咪喹莫特、羥基氯喹、艾沙托立賓、golotimod的打分值分別為89.812 6、104.584 0、116.549 0、126.082 0。以陽性藥物中打分值最低的咪喹莫特的80%作為截?cái)嘀?,?1.850 0。牡荊素、葒草素、藜蘆酸、金蓮花堿、牡荊素-2"- O-β-L-半乳糖苷打分值均高于71.850 0?;衔锱cTLR7結(jié)合的空間位置以及對(duì)接打分值見表3。

    2.3.4 神經(jīng)氨酸酶

    以扎那米韋作為陽性藥確定活性位點(diǎn),RMSD<2,白藜蘆醇的打分值為121.087 0。以該數(shù)值的80%作為截?cái)嘀?,?6.869 6。牡荊素、葒草素、牡荊素- 2"-O-β-L-半乳糖苷、葒草素-2"-O-β-L-半乳糖苷的打分值均高于96.869 6?;衔锱cNA結(jié)合的空間位置以及對(duì)接打分值見表4。

    3 討論

    TLRs是機(jī)體免疫系統(tǒng)識(shí)別感知細(xì)菌、病毒等病原體入侵的重要分子,在機(jī)體免疫防御功能中發(fā)揮著重要作用,因此相關(guān)作用機(jī)制的研究倍受關(guān)注。在TLRs的信號(hào)傳導(dǎo)中,TLR4和TLR7通過髓樣分化因子88(MyD88)依賴途徑即MyD88/IRAK/TRAF6的信號(hào)傳遞活化轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子激活激酶1(TAK1)和核因子-κB (NF-κB)信號(hào)通路,促進(jìn)炎性因子等相關(guān)基因表達(dá);TLR3和TLR4可通過MyD88非依賴途徑,即通過接頭分子TRIF或TRAM,最終引起NF-κB的活化和干擾素調(diào)節(jié)因子3(IRF3)的核轉(zhuǎn)位,調(diào)控炎性因子和干擾素的表達(dá)[24-26]。由對(duì)接結(jié)果可知,與TLR3、4、7對(duì)接打分值大于陽性藥物打分值80%的化合物分別有4、3、5個(gè)。與TLR3結(jié)合活性由大到小依次為:牡荊素>葒草素>金蓮花堿>藜蘆酸;與TLR4結(jié)合活性由大到小依次為:牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷>藜蘆酸>金蓮花堿;與TLR7結(jié)合活性由大到小依次為:牡荊素>葒草素>牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷>金蓮花堿>藜蘆酸。與3個(gè)靶點(diǎn)蛋白都有較高結(jié)合活性的化合物有2個(gè),分別是藜蘆酸和金蓮花堿。金蓮花中的黃酮類(牡荊素、葒草素)、酚酸類(金蓮花苷、藜蘆酸)和生物堿類(金蓮花堿)都具有抗病毒和抗炎活性[5],與梁經(jīng)緯等[17]研究發(fā)現(xiàn)金蓮花堿具有抗菌作用的結(jié)果一致。根據(jù)本研究結(jié)果推測(cè),這些化合物通過影響TLR3/4/7介導(dǎo)的信號(hào)通路發(fā)揮作用,TLR3、4、7可能是牡荊素、葒草素、牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷、金蓮花堿、藜蘆酸抗病毒和抗炎作用的潛在靶點(diǎn),而葒草素-2"-O-β-L-半乳糖苷與上述3種蛋白均無相互作用,初步推測(cè)其對(duì)TLRs介導(dǎo)的信號(hào)通路無影響[8,27]。

    NA在病毒的復(fù)制和致病過程中起重要作用,神經(jīng)氨酸酶抑制劑的研究與開發(fā)已成為尋找治療流感病毒藥物的研究熱點(diǎn)[28]。靳玉瑞等[29]提出黃酮類化合物對(duì)NA具有很好的抑制作用,分子模擬對(duì)接結(jié)果顯示,6個(gè)化合物中的4個(gè)黃酮類化合物(牡荊素、葒草素、牡荊素-2"-O-β-L-半乳糖苷、葒草素-2"-O-β-L-半乳糖苷)均可與NA結(jié)合,并與陽性藥扎那米韋的作用位點(diǎn)接近,可初步推測(cè)其對(duì)NA具有抑制活性,可作為抗流感病毒的潛在藥物。酚酸類(金蓮花苷和藜蘆酸)和生物堿類(金蓮花堿)與NA無相互作用,初步推測(cè)其不影響流感病毒中的NA的作用。

    目前金蓮花抗病毒和抗炎機(jī)制尚不明確。本研究以多個(gè)靶點(diǎn)對(duì)金蓮花中6種成分進(jìn)行篩選,結(jié)果顯示,金蓮花不但存在單個(gè)成分與多個(gè)靶點(diǎn)的作用,而且存在不同成分與同一靶點(diǎn)的作用,表明金蓮花抗炎和抗病毒作用可能涉及多成分、多靶點(diǎn)、多通路之間的協(xié)同作用。本研究可以深化對(duì)金蓮花主要化學(xué)成分生物活性的認(rèn)識(shí),為探討金蓮花的抗病毒和抗炎有效成分及其作用機(jī)制提供依據(jù)。但本研究結(jié)果僅是根據(jù)這些化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)得出的,需要通過體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)對(duì)其抗病毒和抗炎活性和機(jī)制進(jìn)一步驗(yàn)證。

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