吸入用七氟烷藥理毒理研究綜述

陳芳芳

【摘 要】七氟烷于1960年由Baxter Travenol實(shí)驗(yàn)室研制成功，歐美國家20世紀(jì)90年代開始廣泛使用。是一個(gè)新型鹵代烴基醚類揮發(fā)性吸入麻醉藥，在臨床上應(yīng)用廣泛。本文就七氟烷藥理毒理研究進(jìn)行綜述。

【中圖分類號(hào)】R282

【文獻(xiàn)標(biāo)志碼】A

【文章編號(hào)】1005-0019（2018）08-292-01

七氟烷（Sevoflurane）為澄清、無色透明的液體七氟烷氣味略帶香甜，對(duì)呼吸道無刺激性，吸人感覺舒適，患者易于接受。其攝取和消除速度快，起效也較快，麻醉誘導(dǎo)、蘇醒均很迅速，具有起效迅速、恢復(fù)快、無蓄積，麻醉深度容易調(diào)節(jié)的優(yōu)點(diǎn)，目前廣泛用于各種年齡、各部位的大小手術(shù)，尤其適用于小兒和門診手術(shù)。麻醉誘導(dǎo)時(shí)，以50%～70%氧化亞氮與本品2.5%～4%吸入。使用睡眠量的靜脈麻醉時(shí)，本品的誘導(dǎo)量通常為0.5%～5%。麻醉維持，應(yīng)以最低有效濃度維持外科麻醉狀態(tài)，常為4%以下。臨床上也常和肌松藥合用，降低手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)及術(shù)后不良反應(yīng)。七氟烷具有顯著的麻醉、鎮(zhèn)靜、催眠鎮(zhèn)痛和弱的抗痛覺過敏的作用。其對(duì)器官缺血再灌注動(dòng)物及冠心患者有著明顯的保護(hù)作用。與肌松藥合用，七氟烷能增強(qiáng)其肌松作用，縮短起效時(shí)間，與肌松藥有顯著地協(xié)同作用。其突出優(yōu)點(diǎn)是血和組織中的溶解度低，與經(jīng)典的鹵化吸入麻醉劑（如異氟烷）相比，可使患者很快地從麻醉中蘇醒，但慢于地氟烷。七氟烷沒有刺激性氣味，可以用于吸入麻醉誘導(dǎo)，并且對(duì)循環(huán)系統(tǒng)影響較小。

1 一般藥理

1.1 對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的影響

七氟烷吸入或靜脈注射均有催眠作用。

1.2 對(duì)心血管系統(tǒng)的影響 選用成年雜種犬11只.應(yīng)用Swan-Ganz漂浮導(dǎo)管，熱稀釋法測定心輸出量，觀察0.5、1.0、1.5MAC七氟烷對(duì)體循環(huán)和肺循環(huán)血流動(dòng)力學(xué)的影響。結(jié)果表明：心率隨吸入濃度增加呈下降趨勢 平均動(dòng)脈壓及左室泵血功能指標(biāo)均呈劑量相關(guān)性下降；不同濃度間體循環(huán)血管阻力無顯著性差異；同基礎(chǔ)值相比，肺動(dòng)脈壓下降，但與吸人濃度增加無關(guān).1.5MAC時(shí)肺循環(huán)血管阻力增加4O%（P<0.05） 。結(jié)果提示：七氟烷呈劑量相關(guān)性抑制循環(huán)功能，其引起動(dòng)脈壓下降主要是抑制心肌收縮力的結(jié)果；七氟烷對(duì)肺循環(huán)影響輕微。

1.3 對(duì)顱內(nèi)壓的影響 選用12只成年雜種犬，觀察了0.5、1.5MAC七氟烷對(duì)顱內(nèi)壓的影響。七氟烷吸入順序A組：0.5、1.5 MAC，B組1.5-0.5 MAC。結(jié)果表明：A組吸入O.5MAC七氟烷（呼末濃度）5、15 、30分鐘顱內(nèi)壓分別上升28%、16%、15%（P<0.01），吸入1.5MAC時(shí)分別上升37%（P<0.01）、11%、11%；B組吸入1.5MAC時(shí)顱內(nèi)壓分別上升49%、31%、23%（P<0.01），吸入0.5MAC時(shí)其接近基礎(chǔ)值.與正常PaCO2相比，吸入0.5MAC七氟烷，過度通氣后顱內(nèi)壓下降13%（P=O.054），吸入1.5MAC時(shí)顱內(nèi)壓無顯著性變化。結(jié)果提示：七氟烷對(duì)顱內(nèi)壓影響輕微；低吸入濃度保留了腦血管對(duì)CO2的反應(yīng)性，高吸入濃度可能抑制腦血管對(duì)CO2反應(yīng)性。

2 急性毒性試驗(yàn)

據(jù)報(bào)道動(dòng)物接觸單一的吸入劑七氟烷持續(xù)時(shí)間在3小時(shí)半數(shù)致死濃度（LC50）大鼠為28800ppm，小鼠為28300ppm。接觸3小時(shí)的LC50表明，七氟烷急性毒性約為異氟醚的二分之一。

周美艷等[1]以小鼠半數(shù)致死量（LD50）比較七氟烷：TLN和異氟烷乳劑的毒性。方法6O只昆明種小鼠隨機(jī)分為2組：七氟烷乳劑LD50組和異氟烷乳劑LD50組，分別尾靜脈注射相應(yīng)藥物，采用序貫實(shí)驗(yàn)法測定兩藥小鼠LD50。結(jié)果顯示兩藥LD50分別為403.7和306.9mg/kg （P

3 亞急性及長期毒性試驗(yàn)

成年雄性小鼠在氧氣中用30000ppm七氟烷麻醉，一周四十分鐘共三周，未經(jīng)處理的動(dòng)物作為對(duì)照組（n=12）。最后一次麻醉后三天，周邊血液的白細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的絕對(duì)計(jì)數(shù)均降低。七氟烷處理過的動(dòng)物肝臟、腎臟顯示沒有明顯的組織學(xué)改變。

也有文獻(xiàn)報(bào)道七氟烷的主要毒性靶器官可能為肝、腎。但其肝、腎毒性作用仍有爭議。

4 刺激性試驗(yàn)

Lewis大鼠（n = 6-24，雌雄混合）通過腹膜內(nèi)下腹部注射七氟烷0.5-4ml/kg，以0.5ml遞增。于兩個(gè)星期后尸檢，沒有發(fā)現(xiàn)明顯病變。

六匹馬按確定的七氟烷MAC接觸，無氣道刺激癥狀，如咳嗽。通過面罩給予馬匹七氟烷，吸入的濃度從2000ppm到2600ppm之間，當(dāng)增加或是減少濃度的過程中檢測馬對(duì)疼痛的刺激。實(shí)際上，檢測到吸入的濃度在21000-28000ppm之間變化。 結(jié)果表明，即使是高濃度接受七氟烷也無刺激性。

5 遺傳毒理試驗(yàn)

以七氟烷進(jìn)行了鼠傷寒沙門氏菌致突變活性實(shí)驗(yàn)（TA1535和TA100）。實(shí)驗(yàn)一，細(xì)菌接受8小時(shí)含1 000-300 000 ppm七氟烷蒸汽。另一實(shí)驗(yàn)，細(xì)菌接受1，10或30μl的未知濃度的七氟烷液體。在有或無肝酶誘導(dǎo)大鼠代謝激活系統(tǒng)情況下，七氟烷均沒有致突變作用。

人離體淋巴細(xì)胞暴露于七氟烷（1或10mM）4℃或37℃10分鐘或30分鐘，七氟烷不增加DNA鏈斷裂。

綜上所述，人淋巴細(xì)胞的體外接觸實(shí)驗(yàn)不管是Ames test還是關(guān)于DNA鏈斷裂，都沒有觀測到七氟烷的致突變作用。但七氟烷能誘發(fā)大鼠腎微核形成。

6 生殖毒理試驗(yàn)

何瑩等[2]觀察了大鼠孕晚期七氟烷吸入麻醉對(duì)子代神經(jīng)行為和學(xué)習(xí)記憶功能的影響，發(fā)現(xiàn)在懸崖逃避實(shí)驗(yàn)和曠場實(shí)驗(yàn)中，各組仔鼠的神經(jīng)行為改變差別無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。水迷宮實(shí)驗(yàn)I、Ⅱ期，與C組比較，H、L組平均逃逸潛伏期時(shí)間均明顯延長（P<0.01）、第三象限活動(dòng)時(shí)間和穿越平臺(tái)次數(shù)均明顯減少（I期：P<0.01；1I期：P<0.05），而L組在定向航行實(shí)驗(yàn)和空間探索實(shí)驗(yàn)中差別均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。表明孕晚期高濃度使用七氟烷麻醉6 h可導(dǎo)致仔鼠學(xué)習(xí)記憶功能降低，并且持續(xù)到成熟期。

7 致癌性試驗(yàn)

七氟烷沒有致癌性報(bào)道。

有研究顯示，小鼠連續(xù)暴露在1000、4000ppm（4h/d，5d/wk）異氟醚達(dá)1.5年，無致癌性。

參考文獻(xiàn)

[1] 周美艷 ，張明陽 ，劉亞君，等.小鼠七氟烷和異氟烷乳劑催眠ED50和LD50比較.世界臨床藥物，30（9）：535-537

[2] 何瑩，張良成，郭永正，等. 大鼠孕晚期七氟烷吸入麻醉對(duì)子代神經(jīng)行為和學(xué)習(xí)記憶功能的影響[J].福建醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2009，43（2）：105-109.