利巴韋林聯(lián)合藍(lán)芩口服液治療手足口病臨床效果觀察

何國慶

（南通大學(xué)附屬海安人民醫(yī)院兒科 江蘇 海安 226600）

手足口病是由腸道病毒71型（EV71）、A組柯薩奇病毒（Cox A）和埃可病毒（Echo）等病毒的血清型引起的急性傳染病，以發(fā)熱和手、足、口腔、臀部等部位的皮疹或皰疹為主要臨床表現(xiàn)，少數(shù)病例病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速，可致死亡[1]。利巴韋林是廣譜類抗病毒藥物，可干擾病毒的DNA、RNA復(fù)制，改善機(jī)體免疫功能，是治療手足口病的常用藥物[2]。藍(lán)芩口服液和熱毒寧均為中成藥，具有抗病毒、增強(qiáng)免疫力等多種功能，臨床配合利巴韋林治療手足口病效果均優(yōu)于多應(yīng)用利巴韋林[3-4]。目前尚未見二者治療手足口病療效對比的報道，筆者對手足口病患兒分別采用藍(lán)芩口服液和熱毒寧分別聯(lián)合利巴韋林治療，旨在探討更優(yōu)的手足口病治療方案，現(xiàn)報告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年1月至2016年12月在我院就診的手足口病患兒201例，均符合國家衛(wèi)計委2013年版《手足口病診療指南》的診斷[5]；年齡1～6歲，病程≤3d，性別不限；未接受過其他抗病毒治療；患兒家長對研究內(nèi)容知情并簽署知情同意書。排除先天性疾病患兒；合并心肌炎、腦膜炎、肺炎等疾病者；合并心、肝、腎、血液系統(tǒng)嚴(yán)重障礙者；合并細(xì)菌或支原體感染者；合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害者；精神疾病患兒；對本研究中藥物過敏者；不能取得知情同意書者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患兒分為3組：對照組67例，男37例，女30例；年齡1～6（2.81±1.07）歲；臨床癥狀：發(fā)熱52例，口腔潰瘍67例，手足皰疹67例，臀部皰疹31例，膝部丘疹22例；血細(xì)胞檢查：淋巴細(xì)胞升高42例，白細(xì)胞升高18例；病程16～61（34.36±8.75）h。藍(lán)芩組67例，男36例，女31例；年齡1～6（2.74±1.13）歲；臨床癥狀：發(fā)熱55例，口腔潰瘍67例，手足皰疹67例，臀部皰疹33例，膝部丘疹21例；血細(xì)胞檢查：淋巴細(xì)胞升高44例，白細(xì)胞升高13例；病程14～60（32.93±9.01）h；病程14～62（35.82±10.77）h。熱毒寧組67例，男34例，女33例；年齡1～6（2.87±1.22）歲；臨床癥狀：發(fā)熱53例，口腔潰瘍67例，手足皰疹67例，臀部皰疹31例，膝部丘疹23例；血細(xì)胞檢查：淋巴細(xì)胞升高41例，白細(xì)胞升高16例；病程15～66（35.03±11.29）h。3組患兒性別、年齡、臨床癥狀、血細(xì)胞檢查、病程等一般資料相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組患兒給予維持水電解質(zhì)平衡、爐甘石洗劑外敷，利巴韋林注射液10～15mg/kg+生理鹽水100mL靜脈滴注，速度40～60滴/min，1次/日，口腔炎外用西瓜霜噴劑，發(fā)熱者給予退熱處理。藍(lán)芩組在對照組的基礎(chǔ)上給予藍(lán)芩注射液治療，1～5歲患兒5mL/次，＞5歲10mL/次，3次/日，如有輕度腹瀉，可適當(dāng)減少用藥次數(shù)。熱毒寧組在對照組基礎(chǔ)上給予熱毒寧注射液，熱毒寧注射液0.6mL/kg，加入5%葡萄糖注射液200mL，靜脈滴注，1次/d。三組均以5d為1療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）治療前后抽取3組患兒空腹靜脈血，采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、白細(xì)胞介素-10（IL-10），采用免疫比濁法檢測血清免疫球蛋白-M（IgM）、免疫球蛋白-A（IgA）和免疫球蛋白-G（IgG）水平，采用流式細(xì)胞儀檢測T淋巴細(xì)胞亞群水平。（2）觀察3組患兒退熱時間、口腔潰瘍愈合、皮疹消退時間、開始進(jìn)食時間。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS23.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理，計量資料采用（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對t檢驗，組間比較采用單因素方差分析，進(jìn)一步兩兩比較采用LSD-t法，計數(shù)資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.結(jié)果

2.1 3組治療前后細(xì)胞因子水平比較

3組治療前TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；3組治療后TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平與治療前相比較均顯著降低（P均＜0.05），且藍(lán)芩組與同期熱毒寧組和對照組相比較均顯著降低（P均＜0.05）。見表1。

表1 3組治療前后細(xì)胞因子水平比較（±s，ng/L）

表1 3組治療前后細(xì)胞因子水平比較（±s，ng/L）

注：①與治療前相比較，P＜0.05；②與同期對照組相比較，P＜0.05；③與同期熱毒寧組相比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 TNF-α IL-1β IL-6 IL-10對照組 67 治療前 95.17±15.3233.21±8.1324.10±3.2548.67±8.24治療后 51.25±8.37① 18.25±3.47① 20.51±1.97① 32.54±4.02①熱毒寧組 67 治療前 94.36±17.8834.14±6.1424.32±3.1648.06±9.32治療后 41.32±5.81①② 13.25±2.32①② 17.14±2.09①② 27.23±3.71①②藍(lán)芩組 67 治療前 96.32±16.2033.85±7.7623.99±2.8447.72±6.30治療后 32.18±6.32①②③ 10.17±2.85①②③ 15.03±1.32①②③ 21.11±2.85①②③

2.2 3組治療前后免疫球蛋白水平比較

3組治療前IgA、IgM和IgG水平相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；3組治療后IgA、IgM和IgG水平與治療前相比較均顯著升高（P均＜0.05），且藍(lán)芩組與同期對照組和熱毒寧組相比較均顯著升高（P均＜0.05）。見表2。

表2 3組治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）

表2 3組治療前后免疫球蛋白水平比較（±s，g/L）

注：①與治療前相比較，P＜0.05；②與同期對照組相比較，P＜0.05；③與同期熱毒寧組相比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 IgA IgM IgG對照組 67 治療前 0.92±0.187.83±0.410.94±0.11治療后 1.17±0.21① 8.69±0.52① 1.07±0.12①熱毒寧組 67 治療前 0.89±0.147.78±0.390.92±0.09治療后 1.41±0.23①② 9.16±0.47①② 1.19±0.15①②藍(lán)芩組 67 治療前 0.93±0.197.81±0.380.95±0.12治療后 1.59±0.16①②③ 9.67±0.43①②③ 1.37±0.14①②③

2.3 3組治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較

3組治療前CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞相比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）；3組治療后CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞與治療前相比較均顯著升高（p均＜0.05），且藍(lán)芩組與同期對照組和熱毒寧組相比較均顯著升高（P均＜0.05）。見表3。

表3 3組治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較（±s）

表3 3組治療前后T淋巴細(xì)胞水平比較（±s）

注：①與治療前相比較，P＜0.05；②與同期對照組相比較，P＜0.05；③與同期熱毒寧組相比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 時間 CD3+ CD4+ CD8+對照組 67 治療前 49.24±4.2728.37±3.2017.08±2.21治療后 57.30±5.17① 33.07±3.34① 20.08±2.17①熱毒寧組 67 治療前 49.02±3.9628.14±3.0817.25±2.46治療后 63.05±4.13①② 36.18±3.76①② 22.08±2.25①②藍(lán)芩組 67 治療前 49.13±3.9628.44±3.6316.92±2.44治療后 66.86±3.26①②③ 39.81±4.24①②③ 24.81±1.97①②③

2.4 3組臨床效果比較

藍(lán)芩組和熱毒寧組退熱時間、口腔潰瘍愈合時間和皮疹消退時間均低于對照組（P均＜0.05），且藍(lán)芩組與對照組相比較均顯著降低（P均＜0.05）。見表4。

表4 3組臨床效果比較（±s，d）

表4 3組臨床效果比較（±s，d）

注：①與對照組相比較，P＜0.05；②與熱毒寧組相比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 退熱時間 口腔潰瘍愈合時間 皮疹消退時間對照組 673.02±0.453.44±0.545.72±0.77熱毒寧組 672.02±0.372.72±0.414.16±0.65藍(lán)芩組 671.56±0.422.06±0.323.41±0.53

3.結(jié)果

手足口病致病的重要環(huán)節(jié)為病毒引起的宿主免疫反應(yīng)，患兒的免疫狀態(tài)對病程和臨床轉(zhuǎn)歸具有重要影響。CoxA、EV71等病毒感染后，可導(dǎo)致機(jī)體免疫球蛋白消耗增加，機(jī)體體液免疫功能受到抑制，研究顯示，手足口病患兒IgA、IgG和IgM等免疫球蛋白水平均顯著低于正常兒童，與病情嚴(yán)重程度程反比[6]。病毒不染可刺激單核細(xì)胞和肺巨噬細(xì)胞釋放炎性因子，TNF-α、IL-6、IL-1β為促炎細(xì)胞因子，可激活多種免疫和炎癥反應(yīng)，TNF-α、IL-6、IL-1β大量分泌可引起全身炎癥性疾病[7]。IL-10為抗炎因子，手足口病患兒促炎癥因子大量釋放，激發(fā)炎癥反應(yīng)，機(jī)體會啟動代償性抗炎反應(yīng)機(jī)制，IL-10水平分泌增加對抗過度的炎癥因子，也有研究顯示手足口病患兒早期同時有促炎因子和抗炎因子的超高水平表達(dá)，認(rèn)為手足口病從發(fā)病開始即表現(xiàn)為免疫抑制和免疫亢進(jìn)同時存在[8-9]。T細(xì)胞是胸腺中分化成熟的淋巴細(xì)胞，產(chǎn)生細(xì)胞免疫應(yīng)答，T細(xì)胞可進(jìn)一步測定為CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞為輔助性T細(xì)胞，可激活其它類型免疫細(xì)胞，CD8+T細(xì)胞為抑制性T細(xì)胞可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫反應(yīng)和發(fā)揮細(xì)胞毒作用消滅感染細(xì)胞，手足口病患兒體內(nèi)CD3+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞均顯著低于正常兒童，提示患兒細(xì)胞免疫功能和抗感染能力下降[10]。

中醫(yī)無手足口病之病名，多將其歸于“濕溫”、“時疫”等范疇，多因內(nèi)蘊(yùn)濕熱，外感時疫邪毒，侵襲肺脾二經(jīng)，肺主皮毛故可見發(fā)熱、流涕、咳嗽等感冒癥狀，脾主四肢，開竅于口，邪毒郁而化熱為疹，毒透成瘡，導(dǎo)致手足口部位出現(xiàn)紅疹、水皰，治宜清熱解毒、利咽消腫[11]。藍(lán)芩口服液由板藍(lán)根、黃芩、黃柏、胖大海、梔子等藥物有效成分組成，方中板藍(lán)根利咽消腫、涼血解毒，黃芩清熱燥濕、瀉火解毒，黃柏清熱燥濕，胖大海利咽解毒、潤肺清熱、開宣肺氣，梔子涼血解毒，全方共奏清熱解毒、清腫利咽、宣暢肺部氣機(jī)之效果。臨床研究顯示，藍(lán)芩口服液具有抗炎、抗病毒、增強(qiáng)免疫力等功能，可縮短手足口病患兒體溫恢復(fù)時間和皰疹消退時間[12-13]。熱毒寧由青蒿、金銀花和梔子組成，青蒿可清熱除蒸，金銀花清熱解毒、涼散風(fēng)熱，梔子瀉火除煩、清熱利濕，全方具清熱解毒、涼風(fēng)散表之功效。臨床研究顯示，熱毒寧注射液具有抗炎、抗菌、鎮(zhèn)痛、提高免疫等功能，聯(lián)合利巴韋林治療手足口病可提高臨床效果，縮短患兒皰疹消失時間、退熱時間、住院時間[14-15]。

本研究結(jié)果顯示，藍(lán)芩組患兒TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-10水平、退熱時間、口腔潰瘍愈合時間、皮疹消退時間均低于熱毒寧組和對照組，免疫球蛋白和T淋巴細(xì)胞亞群水平均高于熱毒寧組和對照組。結(jié)果提示，藍(lán)芩口服液和熱毒寧注射液聯(lián)合利巴韋林均可提高患兒免疫力，降低炎癥反應(yīng)程度，提高臨床療效，藍(lán)芩口服液聯(lián)合利巴韋林效果更佳，值得臨床推廣應(yīng)用。