右蘭索拉唑緩釋膠囊在Beagle犬體內(nèi)的生物等效性研究

喻明潔 戴青 向榮鳳 熊麗蓉 陳勇川

摘 要 目的：建立測(cè)定Beagle犬血漿中右蘭索拉唑濃度的方法，評(píng)價(jià)兩種右蘭索拉唑緩釋膠囊的生物等效性。方法：6只Beagle犬隨機(jī)分為參比制劑組和受試制劑組，每組3只，采用雙周期交叉隨機(jī)試驗(yàn)（清洗期為1周）設(shè)計(jì)，分別空腹單次口服右蘭索拉唑緩釋膠囊參比制劑和受試制劑各60 mg，并于給藥前及給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12 h自前肢頭靜脈取血2 mL，采用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）測(cè)定Beagle犬血漿中右蘭索拉唑的濃度。以奧美拉唑?yàn)閮?nèi)標(biāo)，色譜柱為Inertsil ODS，流動(dòng)相為甲醇-0.1%甲酸溶液（90 ∶ 10，V/V）；采用電噴霧離子源，以多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式進(jìn)行正離子掃描，用于定量分析的離子對(duì)分別為m/z 369.9→251.7（右蘭索拉唑）、m/z 345.7→197.9（內(nèi)標(biāo)）。采用DAS 3.1.6軟件計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，以雙側(cè)t檢驗(yàn)及（1-2α）%置信區(qū)間（CI）法、Wilcoxon檢驗(yàn)考察兩種制劑的生物等效性。結(jié)果：右蘭索拉唑血藥濃度的線性范圍為10～4 000 ng/mL，定量下限為10 ng/mL；批內(nèi)、批間RSD<10%，準(zhǔn)確度為94.40%～105.20%?？崭箚未慰诜⒈戎苿┗蚴茉囍苿┑腁UC0-t分別為（8 892.48±1 399.67）、（8 683.71±1 167.88）ng·h/mL，AUC0-∞分別為（8 925.73±1 399.64）、（9 053.08±1 553.46）ng·h/mL，tmax分別為（3.50±0.71）、（3.75±1.21）h，cmax分別為（2 980.00±487.40）、（2 863.33±331.34）ng/mL。受試制劑AUC0-t、AUC0-∞、cmax的90%CI均在參比制劑相應(yīng)參數(shù)的80%～125%范圍內(nèi)，兩制劑tmax間的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：本研究建立的LC-MS/MS法適用于Beagle犬血漿中右蘭索拉唑濃度的測(cè)定，且兩種制劑在Beagle犬體內(nèi)具有生物等效性。

關(guān)鍵詞 右蘭索拉唑；緩釋膠囊；液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法；藥動(dòng)學(xué)；生物等效性

中圖分類號(hào) R917；R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）16-2188-05

ABSTRACT OBJECTIVE： To establish a method for the determination of dexlansoprazole concentration in plasma of Beagle dogs， and to evaluate bioequivalence of 2 kinds of Dexlansoprazole sustained-release capsules. METHODS： A total of 6 Beagle dogs were randomly divided into reference preparation group and test preparation group， with 3 dogs in each group. In double cycle cross randomized trial （cleaning period lasting for one week） design， they were given reference preparation and test preparation of Dexlansoprazole sustained-release capsules 60 mg once. The blood sample 2 mL of forelimb vein were collected before medication， 0.5， 1， 1.5， 2， 2.5， 3， 3.5， 4， 4.5， 5， 6， 7， 8， 10， 12 h after medication， respectively. The concentration of dexlansoprazole in plasma of Beagle dogs was determined by LC-MS/MS. Using omeprazole as internal standard， the determination was performed on Inertsil ODS with mobile phase consisted of methanol-0.1% formic acid solution （90 ∶ 10，V/V）. ESI was used for positive ion scanning by multiple reaction monitoring mode. The ion pair for quantitative analysis were m/z 369.9→251.7 （dexlansoprazole） and m/z 345.7→197.9 （internal standard）， respectively. The pharmacokinetic parameters were calculated by using DAS 3.1.6 software. The bioequivalence of two preparations were investigated by bilateral t test，（1-2α）confidence interval （CI） method and Wilcoxon test. RESULTS： The linear range of dexlansoprazole concentration was 10-4 000 ng/mL. The lower limit of quantitation was 10 ng/mL； RSDs of inter-batch and intra-batch were lower than 10%. The accuracy ranged 94.40%-105.20%. The pharmacokinetic parameters of reference preparation or test preparation of single fasting dose were as follows： AUC0-t were （8 892.48±1 399.67），（8 683.71±1 167.88）ng·h/mL，AUC0-∞ were （8 925.73±1 399.64），（9 053.08±1 553.46）ng·h/mL，tmax were （3.50±0.71），（3.75±1.21）h，cmax were （2 980.00±487.40），（2 863.33±331.34）ng/mL， respectively. 90%CI of AUC0-t， AUC0-∞ and cmax for test preparation were 80%-125% of corresponding parameters of reference preparation； there was no statistical significance in tmax between 2 preparations（P>0.05）. CONCLUSIONS： LC-MS/MS is suitable for the determination of dexlansoprazole concentration in Beagle dogs plasma. Moreover， the two preparations are bioequivalent in Beagle dogs.

KEYWORDS Dexlansoprazole； Sustained-release capsules； LC-MS/MS； Pharmacokinetics； Bioequivalence

右蘭索拉唑（Dexlansoprazole）的化學(xué)名為（R）- 2-{[3-甲基-4-（2，2，2-三氟乙氧基）吡啶-2-基]甲基亞磺?；鶀-1H-苯并咪唑，是新型質(zhì)子泵抑制劑（PPIs），其制劑由日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社研發(fā)，并于2009年獲美國FDA批準(zhǔn)上市。該藥為蘭索拉唑的右旋對(duì)映異構(gòu)體，可用于治療與非糜爛性胃食管反流病相關(guān)的胃灼熱及不同程度的糜爛性食管炎[1]。有文獻(xiàn)報(bào)道，右蘭索拉唑在人體內(nèi)的代謝速率慢于蘭索拉唑，且作用更持久[2]。另有研究通過網(wǎng)狀Meta分析的方法比較了奧美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑、右蘭索拉唑5種PPIs的7個(gè)劑量對(duì)中、重度反流性食管炎的治療效果。結(jié)果表明，右蘭索拉唑與埃索美拉唑的療效相當(dāng)，且優(yōu)于奧美拉唑等傳統(tǒng)PPIs[3]。日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社進(jìn)一步采用雙層緩釋技術(shù)制成右蘭索拉唑緩釋膠囊，其能持續(xù)地抑制胃酸分泌，且藥理作用不受食物影響，更易被患者接受，是首個(gè)可分兩次釋藥的PPIs[4-6]。目前，國內(nèi)尚無右蘭索拉唑緩釋膠囊上市，多個(gè)制藥企業(yè)看準(zhǔn)其研發(fā)潛力及時(shí)機(jī)，逐步開展右蘭索拉唑緩釋膠囊的研發(fā)工作[7-8]。為此，本研究以液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法（LC-MS/MS）為檢測(cè)手段，以日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社的原研制劑為參比制劑，分析與評(píng)價(jià)國內(nèi)某制藥企業(yè)研發(fā)的右蘭索拉唑緩釋膠囊在Beagle犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征及兩者的生物等效性，以期為其進(jìn)一步開發(fā)利用及臨床應(yīng)用提供參考。

1 材料

1.1 儀器

1100 Series型LC儀（美國Agilent公司）；AB QTRAP 2000型MS儀、Analyst 1.4.2數(shù)據(jù)采集和處理系統(tǒng)（美國AB Sciex公司）；KDC-20型低速離心機(jī)（科大創(chuàng)興股份有限公司中佳分公司）；Biofuge Primo R型冷凍離心機(jī)、994型超低溫冰箱（美國Thermo Fisher Scientific公司）；Vortex Genius 3型旋渦混勻器（德國IKA公司）；BP211D型電子天平（德國Sartorius公司）；Milli-Q Plus型超純水器（美國Millipore公司）。

1.2 藥品與試劑

右蘭索拉唑緩釋膠囊（Dexilant）（參比制劑，日本武田藥品工業(yè)株式會(huì)社，批號(hào)：C20410，規(guī)格：60 mg）；右蘭索拉唑緩釋膠囊（受試制劑，國內(nèi)某制藥企業(yè)，批號(hào)：15020901，規(guī)格：60 mg）；右蘭索拉唑?qū)φ掌罚▏鴥?nèi)某制藥企業(yè)，批號(hào)：14081001D，純度：99.8%）；奧美拉唑?qū)φ掌罚▋?nèi)標(biāo)，浙江省藥品檢驗(yàn)所，批號(hào)：C309-0601006，純度：100.4%）；甲醇、甲酸為色譜純，其余試劑均為分析純，水為超純水。

1.3 動(dòng)物

普通級(jí)Beagle犬6只，雌雄各半，體質(zhì)量9～12 kg，由重慶市中藥研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所提供[動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào)：SCXK（渝）2012-0006]。所有犬只經(jīng)體檢證明健康，實(shí)驗(yàn)前及實(shí)驗(yàn)期間均未服用其他任何藥物，實(shí)驗(yàn)期間統(tǒng)一飲食。

2 方法與結(jié)果

2.1 動(dòng)物分組及給藥

參照《化學(xué)藥物非臨床藥代動(dòng)力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》[9]的技術(shù)要求進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，采用雙周期交叉隨機(jī)方法，清洗期為1周。6只BeagLe犬隨機(jī)分為右蘭索拉唑緩釋膠囊參比制劑組和受試制劑組，每組3只。所有犬只均于實(shí)驗(yàn)前禁食過夜至少12 h（不禁水），于次日晨起單次口服相應(yīng)制劑60 mg（即每只各服用1粒）。

2.2 血漿樣品的采集與處理

分別于給藥前及給藥后0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5、6、7、8、10、12 h自每只Beagle犬前肢頭靜脈取血2 mL，置于肝素化抗凝試管中，以2 026×g離心5 min，分離血漿，置于-70 ℃保存，待測(cè)。

2.3 色譜與質(zhì)譜條件

2.3.1 色譜條件 色譜柱：Inertsil ODS（50 mm×2.1 mm，3.5 ?m）；柱溫：25 ℃；流動(dòng)相：甲醇-0.1%甲酸溶液（90 ∶ 10，V/V）；流速：0.3 mL/min；進(jìn)樣量：5 ?L。

2.3.2 質(zhì)譜條件 離子源：電噴霧離子源（ESI）；掃描方式：正離子模式；檢測(cè)方式：多反應(yīng)監(jiān)測(cè)模式（MRM）；離子源電壓：4 000 V；離子源溫度：350.0 ℃；用于定量分析的離子對(duì)分別為m/z 369.9→251.7[右蘭索拉唑，去簇電壓（DP）：20 V，碰撞能（CE）：12 V]、m/z 345.7→197.9（內(nèi)標(biāo)，DP：10 V，CE：15 V）。

2.4 溶液的制備

2.4.1 對(duì)照品貯備液 精密稱取右蘭索拉唑?qū)φ掌?0.02 mg，置于10 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得質(zhì)量濃度為1.00 mg/mL的右蘭索拉唑?qū)φ掌焚A備液。

2.4.2 內(nèi)標(biāo)溶液 精密稱取內(nèi)標(biāo)對(duì)照品9.96 mg，置于10 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，得質(zhì)量濃度為1.00 mg/mL的內(nèi)標(biāo)貯備液。將上述貯備液用甲醇稀釋至10 ng/mL，即得內(nèi)標(biāo)溶液。

2.4.3 系列標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品 取“2.4.1”項(xiàng)下對(duì)照品貯備液各適量，分別用甲醇稀釋，得質(zhì)量濃度分別為0.1、0.2、0.5、1、2、5、10、20、40 mg/L的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液。精密吸取上述系列標(biāo)準(zhǔn)溶液各20 μL加至空白血漿180 μL中，渦旋混勻30 s，得質(zhì)量濃度分別為10、20、50、100、200、500、1 000、2 000、4 000 ng/mL的右蘭索拉唑系列標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品。

2.5 血漿樣品處理

取血漿樣品200 ?L，加入甲醇（含內(nèi)標(biāo)10 ng/mL）800 ?L，渦旋混勻2 min；以16 438×g離心5 min，取上清液，經(jīng)0.2 ?m微孔濾膜濾過后，取續(xù)濾液5 μL，進(jìn)樣測(cè)定。

2.6 方法學(xué)考察

2.6.1 專屬性考察 取6份不同來源的空白血漿各200 ?L，加入甲醇（不含內(nèi)標(biāo)）800 ?L，其余按“2.5”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析，記錄色譜圖（見圖1A）；將一定質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液加至空白血漿中，按“2.5”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析，記錄色譜圖（見圖1B）；取參比制劑組Beagle犬單次給藥后1 h的血漿樣品，按“2.5”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析，記錄色譜圖（見圖1C）。結(jié)果顯示，右蘭索拉唑和內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間分別為0.59、0.60 min，空白血漿中的內(nèi)源性物質(zhì)不干擾右蘭索拉唑和內(nèi)標(biāo)的測(cè)定。

2.6.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的繪制與定量下限的考察 按“2.4.3”項(xiàng)下方法制備右蘭索拉唑系列標(biāo)準(zhǔn)血漿樣品，按“2.5”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析，記錄右蘭索拉唑色譜峰面積（Ar）與內(nèi)標(biāo)色譜峰面積（Ai）。以待測(cè)物與內(nèi)標(biāo)的峰面積比值（y，Ar/Ai）為縱坐標(biāo)、待測(cè)物血藥濃度（x，ng/mL）為橫坐標(biāo)，以加權(quán)法（權(quán)重系數(shù)為1/x2）進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y=0.009 15x+0.002 66（r=0.999 7）。結(jié)果表明，右蘭索拉唑血藥濃度的線性范圍為10～4 000 ng/mL，定量下限為10 ng/mL。

2.6.3 精密度與準(zhǔn)確度試驗(yàn) 按“2.4.3”項(xiàng)下方法配制右蘭索拉唑定量下限濃度（10 ng/mL）血漿樣品和低、中、高質(zhì)量濃度（20、200、3 200 ng/mL，下同）質(zhì)控樣品，各質(zhì)量濃度平行配制5份，按“2.5”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析，計(jì)算批內(nèi)精密度和準(zhǔn)確度；連續(xù)測(cè)定3 d，計(jì)算批間精密度和準(zhǔn)確度。結(jié)果顯示，各質(zhì)量濃度樣品的批內(nèi)RSD為1.37%～6.45%，準(zhǔn)確度為94.40%～105.20%（n=5）；批間RSD為2.62%～9.83%，準(zhǔn)確度為98.48%～103.10%（n=3），表明本方法的精密度和準(zhǔn)確度良好，詳見表1。

2.6.4 提取回收率試驗(yàn) 按“2.4.3”項(xiàng)下方法配制右蘭索拉唑低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品；另以水為溶劑，配制對(duì)應(yīng)質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)水溶液；各質(zhì)量濃度平行配制5份，按“2.5”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析。將質(zhì)控樣品中右蘭索拉唑的峰面積與對(duì)應(yīng)質(zhì)量濃度標(biāo)準(zhǔn)水溶液中的峰面積進(jìn)行比較，計(jì)算提取回收率。結(jié)果顯示，右蘭索拉唑低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品的提取回收率分別為（79.41±1.44）%、（77.03±1.33）%、（67.19±1.10）%，RSD分別為1.81%、1.73%、1.64%（n=5）；內(nèi)標(biāo)的提取回收率為（78.12±1.28）%，RSD為1.64%（n=5）。

2.6.5 基質(zhì)效應(yīng) 取不同來源的空白血漿各200 μL，共6份，加入甲醇溶液（不含內(nèi)標(biāo)）800 ?L，其余按“2.5”項(xiàng)下方法處理，取上清液，即得空白基質(zhì)。向空白基質(zhì)中分別加入右蘭索拉唑一定質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液（含內(nèi)標(biāo)），使最終質(zhì)量濃度與低、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品對(duì)應(yīng)，各質(zhì)量濃度平行配制3份，進(jìn)樣分析，得相應(yīng)峰面積（A1）。取與前者對(duì)應(yīng)質(zhì)量濃度右蘭索拉唑低、高質(zhì)量濃度的標(biāo)準(zhǔn)溶液（含內(nèi)標(biāo)），各質(zhì)量濃度平行配制3份，進(jìn)樣分析，得相應(yīng)峰面積（A2）。所有樣品均重復(fù)測(cè)定6次?；|(zhì)效應(yīng)=A1/A2×100%。結(jié)果顯示，右蘭索拉唑低、高質(zhì)量濃度血漿樣品的基質(zhì)效應(yīng)分別為（94.49±2.67）%、（88.63±1.42）%，RSD分別為2.83%、1.60%（n=18）；內(nèi)標(biāo)的基質(zhì)效應(yīng)為（90.12±2.56）%，RSD為2.84%（n=36），表明本方法基本可忽略基質(zhì)效應(yīng)的影響[10]。

2.6.6 穩(wěn)定性考察 按“2.4.3”項(xiàng)下方法配制右蘭索拉唑低、中、高質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品，各質(zhì)量濃度平行配制3份，按“2.5”項(xiàng)下方法處理后，進(jìn)樣分析?？疾焐鲜鰳悠肥覝胤胖? h、處理后室溫放置3 h、反復(fù)凍融（-70～20 ℃）3次和-70 ℃冷凍放置3周后的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，在上述條件下，各質(zhì)量濃度質(zhì)控樣品實(shí)測(cè)值的RSD均小于10%（n=3），符合生物樣品定量分析要求[10]，詳見表2。

2.7 藥動(dòng)學(xué)研究和生物等效性評(píng)價(jià)

6只Beagle犬按“2.1”項(xiàng)下方法分組，單次口服參比制劑（60 mg）和受試制劑（60 mg）后，按“2.2”項(xiàng)下方法采樣并處理，再按“2.3”項(xiàng)下色譜與質(zhì)譜條件進(jìn)樣測(cè)定。結(jié)果，Beagle犬單次口服右蘭索拉唑緩釋膠囊參比制劑和受試制劑的平均藥-時(shí)曲線見圖2。

采用DAS 3.1.6軟件處理上述平均藥-時(shí)曲線數(shù)據(jù)，計(jì)算兩種制劑主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果見表3。

將參比制劑和受試制劑的AUC0-t、AUC0-∞、cmax經(jīng)對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行方差分析，結(jié)果表明兩種制劑上述參數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)雙側(cè)t檢驗(yàn)及（1-2α）%置信區(qū)間（CI）法計(jì)算得受試制劑AUC0-t、AUC0-∞、cmax的90%CI分別為參比制劑相應(yīng)參數(shù)的83.2%～115.2%、90.1%～113.7%、81.5%～114.7%，均在80%～125%范圍內(nèi)，提示兩者AUC0-t、AUC0-∞、cmax等效。兩種制劑tmax的比較采用Wilcoxon檢驗(yàn)，結(jié)果顯示兩者tmax比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。上述結(jié)果表明，右蘭索拉唑緩釋膠囊受試制劑與參比制劑在Beagle犬體內(nèi)生物等效。

3 討論

目前，關(guān)于右蘭索拉唑在人和動(dòng)物血漿中濃度的測(cè)定方法主要有高效液相色譜法（HPLC）和LC-MS/MS法，但存在樣品處理過程復(fù)雜、靈敏度較低、采集時(shí)間較長等不足[11-13]。本研究在已有文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上對(duì)血漿樣品處理方法進(jìn)行了改進(jìn)，通過篩選不同沉淀試劑及其與血漿的比例，最終選擇了操作簡便、提取效率較為穩(wěn)定的血漿-甲醇（1 ∶ 4，V/V）直接蛋白沉淀法。方法學(xué)考察結(jié)果顯示，右蘭索拉唑及內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間分別為0.59、0.60 min，右蘭索拉唑血藥濃度的線性范圍為10～4 000 ng/mL，批內(nèi)、批間RSD均低于10%，提取回收率較為穩(wěn)定（RSD<2%），空白基質(zhì)對(duì)血藥濃度檢測(cè)無干擾。這提示該方法可適用于大批量生物樣品中右蘭索拉唑質(zhì)量濃度的測(cè)定。

右蘭索拉唑緩釋膠囊利用雙層緩釋技術(shù)，可在不同部位釋放不同腸溶顆粒，發(fā)揮藥理學(xué)作用。有文獻(xiàn)報(bào)道，人口服右蘭索拉唑緩釋膠囊后1～2 h，于近端小腸附近釋放第1種顆粒，出現(xiàn)藥-時(shí)曲線的首峰；服藥后4～5 h，于遠(yuǎn)端小腸附近釋放第2種顆粒，出現(xiàn)藥-時(shí)曲線的第2個(gè)峰值[2]。本研究發(fā)現(xiàn)，Beagle犬體內(nèi)出現(xiàn)雙峰的時(shí)間與人體有差異，達(dá)峰時(shí)間普遍較人提前，但仍然呈現(xiàn)雙峰現(xiàn)象。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，由于Beagle犬與人同為哺乳類動(dòng)物，在禁食狀態(tài)下，Beagle犬的胃腸液pH和胃排空時(shí)間與人體較為接近，但小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較短，胃腸道攪拌強(qiáng)度和機(jī)械破壞力較大，故可能導(dǎo)致藥物在Beagle犬體內(nèi)釋放更快[14]。

在本研究過程中筆者發(fā)現(xiàn)，Beagle犬tmax的個(gè)體差異較大（2.5～5 h），導(dǎo)致相應(yīng)藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異較大，且參比制劑組平均藥-時(shí)曲線的雙峰現(xiàn)象不太明顯。出現(xiàn)上述情況可能有以下兩方面原因：（1）不同Beagle犬的小腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間個(gè)體差異較大，為15～206 min不等，而小腸又是大多數(shù)藥物被吸收的主要部位[15]，故藥物代謝速率有所不同；（2）右蘭索拉唑在Beagle犬體內(nèi)的代謝主要與細(xì)胞色素P450（CYP）2C19酶有關(guān)，而CYP2C19酶編碼基因的多態(tài)性可能導(dǎo)致藥物代謝存在快代謝和慢代謝兩種情況，故藥物代謝能力有所差異[16]。

綜上所述，本研究建立的LC-MS/MS法適用于Beagle犬血漿中右蘭索拉唑濃度的測(cè)定，且兩制劑在Beagle犬體內(nèi)具有生物等效性，可為右蘭索拉唑緩釋膠囊的進(jìn)一步開發(fā)以及臨床應(yīng)用提供參考。但本研究僅選用了6只Beagle犬，樣本量較小，且Beagle犬個(gè)體差異明顯，導(dǎo)致tmax等指標(biāo)差異較大。因此，后續(xù)研究將增加樣本量以縮小個(gè)體間差異；此外，將對(duì)藥物在人與動(dòng)物體內(nèi)的代謝差異進(jìn)行深入探討。

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（收稿日期：2018-01-29 修回日期：2018-05-15）

（編輯：張?jiān)拢?/p>