諾氟沙星—固體脂質(zhì)納米粒的制備及體外釋藥特性研究

郭杰 喬瑾 閆明明 鄭文君 許蕊 隋小宇

摘 要 目的：優(yōu)化諾氟沙星-固體脂質(zhì)納米粒的制備工藝，并考察其體外釋藥特性。方法：采用紫外分光光度法測(cè)定諾氟沙星的含量；采用超聲-高壓均質(zhì)法制備諾氟沙星-固體脂質(zhì)納米粒。以包封率和粒徑為指標(biāo)，采用評(píng)分法對(duì)制備工藝進(jìn)行單因素試驗(yàn)，并采用Box-Behnken響應(yīng)面法優(yōu)化制備工藝；通過透射電鏡法觀察諾氟沙星-固體脂質(zhì)納米粒的形態(tài)；通過體外釋放試驗(yàn)考察其釋藥特性。結(jié)果：諾氟沙星檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.2～1.2 μg/mL（r=0.999 5）。最優(yōu)制備工藝脂質(zhì)材料為三硬脂酸甘油酯，表面活性劑為大豆卵磷脂 ∶ 泊洛沙姆188=1 ∶ 2（m/m），剪切速度為15 000 r/min，脂藥比為7.67 ∶ 1（m/m），藥物質(zhì)量濃度為8.91 mg/mL，超聲時(shí)間為4.80 min，超聲溫度為65 ℃，均質(zhì)壓力為120 MPa，凍干保護(hù)劑為10%海藻糖。所得諾氟沙星-固體脂質(zhì)納米粒形態(tài)近似于球形，大小均一，平均粒徑為（168.0±4.8）nm，平均包封率為（86.8±5.1）%；1 h內(nèi)有突釋現(xiàn)象，8 h內(nèi)的累積釋放度為（75.7±8.1）%。結(jié)論：制得的諾氟沙星-固體脂質(zhì)納米粒形態(tài)良好，粒徑適宜，具有較好的體外緩釋性。

關(guān)鍵詞 諾氟沙星；固體脂質(zhì)納米粒；響應(yīng)面法；超聲-高壓均質(zhì)法；體外釋放試驗(yàn)；包封率；粒徑

中圖分類號(hào) R944.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號(hào) 1001-0408（2018）22-3068-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2018.22.10

ABSTRACT OBJECTIVE： To optimize the preparation technology of Norfloxacin solid lipid nanoparticles and investigate its drug release characteristics in vitro. METHODS： The content of norfloxacin was determined by UV spectrophotometry. Norfloxacin solid lipid nanoparticles were prepared by ultrasound-high pressure homogenization. Using encapsulation rate and particle size as indexes， single factor tests of preparation technology were conducted by using the scoring method， and the Box-Behnken response surface method was used for optimization. TEM was used to observe its morphology of Norfloxacin solid lipid nanoparticles. The release characteristics were investigated by release test in vitro. RESULTS： The linear range of norfloxacin were 0.2-1.2 μg/mL （r=0.999 5）. The optimal technology was glycerol tristearate as lipid material， fabaceous lecithin： poloxamer 188 （1 ∶ 2，m/m） as surfactant， shearing velocity of 15 000 r/min， lipid-drug ratio of 7.67 ∶ 1， drug concentration of 8.91 mg/mL， ultrasonic time of 4.80 min， ultrasonic temperature of 65 ℃， homogeneous pressure of 120 MPa， freeze-dried protective agents of 10% trehalose. Norfloxacin solid lipid nanoparticles were nearly spherical in shape and uniform in size with average particle size of （168.0±4.8） nm. Average encapsulation rate was （86.8±5.1）%； burst release appeared within 1 h， and accumulative release rate was （75.7±8.1）% within 8 h. CONCLUSIONS： The prepared Norfloxacin solid lipid nanoparticles have good shape， suitable particle size and good sustained-release characteristics in vitro.

KEYWORDS Norfloxacin； Solid lipid nanoparticles； Response surface methodology； Ultrasonic-high pressure homogenization； Release test in vitro； Encapsulation rate； Particle size

諾氟沙星（Norfloxacin）是第三代喹諾酮類抗菌藥物，其抗菌譜廣，抑菌作用強(qiáng)[1]，但該藥存在脂溶性和水溶性均較差、生物膜穿透能力弱、生物利用度低、口服吸收不好且生物半衰期僅有3～4 h等缺點(diǎn)[2-3]。固體脂質(zhì)納米粒（Solid lipid nanoparticles，SLN）以類脂為載體，將藥物鑲嵌在脂質(zhì)材料表面或包裹于脂質(zhì)核中，形成粒徑為10 nm～1 μm的納米給藥體系，具有生物相容性好、毒性低、緩釋性好等優(yōu)點(diǎn)[4-5]。

目前，最常用的制備SLN的方法為高壓乳勻法[6]，該法又分為熱勻法和冷勻法：熱勻法是在特殊裝置輔助下保持高溫（高于脂質(zhì)熔點(diǎn)5 ℃以上），使載體熔融并進(jìn)行高壓乳勻，耗能較大；冷勻法是指在形成固態(tài)含藥脂質(zhì)過程中涉及驟冷過程，并需要低溫研磨，易導(dǎo)致藥物晶型轉(zhuǎn)化，所得粒子的粒徑大且分布寬[7]。為克服上述兩種方法的不足，本研究以諾氟沙星為模型藥物，采用超聲-高壓均質(zhì)法制備諾氟沙星-SLN，并采用Box-Behn ken響應(yīng)面法優(yōu)化其工藝，同時(shí)對(duì)制得的諾氟沙星-SLN的體外釋放特性進(jìn)行考察。

1 材料

1.1 儀器

T6型紫外-可見分光光度（UV）計(jì)（北京普析通用儀器有限公司）；DF-101S型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器（鞏義市予華儀器有限責(zé)任公司）；AL-204型電子天平[梅特勒-托利多（上海）有限公司]；MT-30K型手持均質(zhì)儀（杭州米歐儀器有限公司）；KQ-600V型超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）；AH100D型高壓均質(zhì)機(jī)（加拿大ATS工業(yè)系統(tǒng)有限公司）；5430R型臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)（德國(guó)Eppendorf公司）；Amicon Ultra-0.5型超濾管（美國(guó)Millipore公司，截留分子量：10 kD）；ZS-90型納米粒度儀（英國(guó)Malvern公司）；微孔濾膜（北京百靈威科技有限公司，孔徑：0.22 μm）；SJIA-12N型冷凍干燥機(jī)（寧波市雙嘉儀器有限公司）；透析袋（美國(guó)Union Carbide公司，截留分子量：8 000～14 000 Da）；HT7700型透射電子顯微鏡（日立高新技術(shù)公司）。

1.2 藥品與試劑

諾氟沙星對(duì)照品（大連美侖生物技術(shù)有限公司，批號(hào)：A0727A，純度：>99%）；三硬脂酸甘油酯（上海阿拉丁生化科技股份有限公司，批號(hào)：C10036477）；大豆卵磷脂（S100，德國(guó)LIPOID公司，批號(hào)：579010-1150048-01）；泊洛沙姆188（德國(guó)BASF公司，批號(hào)：20130907）；蔗糖、甘露醇、海藻糖（國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司，批號(hào)分別為：10021418、20160927、20140901）；其余試劑均為分析純，水為純化水。

2 方法與結(jié)果

2.1 超聲-高壓均質(zhì)法制備諾氟沙星-SLN凍干粉

分別稱取處方量的諾氟沙星對(duì)照品、三硬脂酸甘油酯，置于同一燒杯中，于85 ℃熔融得油相；另分別稱取處方量的泊洛沙姆188、大豆卵磷脂，置于另一燒杯中，加入水25 mL，于85 ℃溶解得水相；在保溫狀態(tài)下將油相加至水相中，后高速剪切乳化3 min，超聲（功率：600 W，頻率：40 kHz）處理4～12 min，高壓均質(zhì)3 min，得諾氟沙星-SLN混懸液。將諾氟沙星-SLN混懸液于-20 ℃冰箱中預(yù)凍5 h后，再于-50 ℃下冷凍干燥24 h，得諾氟沙星-SLN凍干粉。

2.2 諾氟沙星的含量測(cè)定

2.2.1 檢測(cè)波長(zhǎng)的確定 本研究采用UV法測(cè)定諾氟沙星的含量[8]。精密稱取諾氟沙星對(duì)照品、三硬脂酸甘油酯、泊洛沙姆188、大豆卵磷脂各10 mg，分別置于燒杯中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液20 mL溶解后，分別轉(zhuǎn)移至100 mL量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，得4種溶液。分別取上述4種溶液各1 mL，于200～400 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)進(jìn)行全波長(zhǎng)掃描[7]，結(jié)果見圖1。由圖1可知，諾氟沙星于278 nm波長(zhǎng)處有最大吸收，其他成分在此波長(zhǎng)下均無吸收，因此選擇278 nm為檢測(cè)波長(zhǎng)。

2.2.2 線性關(guān)系考察 精密稱取諾氟沙星對(duì)照品0.025 0 g，置于100 mL量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液溶解并稀釋至刻度，精密量取2 mL，置于100 mL量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度；精密量取0.40、0.80、1.20、1.60、2.00、2.40 mL，分別置于10 mL量瓶中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液稀釋至刻度，得質(zhì)量濃度分別為0.2、0.4、0.6、0.8、1.0、1.2 μg/mL的線性關(guān)系工作溶液。取上述線性關(guān)系工作溶液各1 mL，于278 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度。以諾氟沙星質(zhì)量濃度（x，μg/mL）為橫坐標(biāo)、吸光度（y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，得回歸方程為y=0.123 7x+0.034 7（r=0.999 5）。結(jié)果表明，諾氟沙星檢測(cè)質(zhì)量濃度線性范圍為0.2～1.2 μg/mL。

2.3 包封率和粒徑的測(cè)定

采用超濾離心法測(cè)定包封率[9]。取“2.1”項(xiàng)下制備的諾氟沙星-SLN混懸液0.2 mL，置于超濾管內(nèi)管中，加入0.1 mol/L鹽酸溶液0.2 mL，置于高速冷凍離心機(jī)中，以10 000 r/min離心15 min，上清液經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液0.2 mL，加水稀釋2 500倍。取上述溶液1 mL，于278 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，并計(jì)算游離藥物質(zhì)量（m游），同時(shí)按理論加藥量計(jì)算藥物總質(zhì)量（m總），進(jìn)而計(jì)算包封率：包封率=（m總-m游）/m總×100%。

取“2.1”項(xiàng)下制備的諾氟沙星-SLN混懸液0.2 mL，加水稀釋80倍，于納米粒度儀中測(cè)定粒徑。

2.4 單因素試驗(yàn)

以包封率和粒徑為指標(biāo)進(jìn)行單因素試驗(yàn)。通過評(píng)分法[I=Rj/Rmax×（-0.5）+Ej/Emax×0.5；式中，I：評(píng)分，Rj：粒徑，Ej：包封率，Rmax：每組的最大粒徑，Emax：每組的最大包封率]優(yōu)化對(duì)包封率、粒徑具有顯著影響的因素，分別包括脂質(zhì)材料、表面活性劑、藥物質(zhì)量濃度（以諾氟沙星計(jì)）、脂藥比（脂質(zhì)材料與主藥質(zhì)量比）、剪切速度、超聲時(shí)間、超聲溫度，結(jié)果見表1。由表1可知，以三硬脂酸甘油酯為脂質(zhì)材料、大豆卵磷脂 ∶ 泊洛沙姆188=1 ∶ 2（m/m）為表面活性劑時(shí)，I均為最高；當(dāng)剪切速度為15 000 r/min時(shí)，I為最高。脂藥比、藥物質(zhì)量濃度、超聲時(shí)間、超聲溫度在考察范圍內(nèi)均存在最佳水平，且隨單因素自變量的增大其I先增大后減小，符合中心設(shè)計(jì)的原理，因此選擇這4個(gè)因素進(jìn)行優(yōu)化。

2.5 響應(yīng)面法優(yōu)化制備工藝

2.5.1 響應(yīng)模型的建立與分析 在單因素試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，采用Box-Behnken響應(yīng)面試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以脂藥比（A）、藥物質(zhì)量濃度（B）、超聲時(shí)間（C）、超聲溫度（D）4個(gè)因素為響應(yīng)因子，以包封率和粒徑為響應(yīng)值，采用4因素3水平共29組試驗(yàn)對(duì)制備工藝進(jìn)行優(yōu)化。因素與水平見表2，試驗(yàn)方案與結(jié)果見表3。

采用Design-Expert 8.0軟件對(duì)表3的試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸擬合，得包封率、粒徑對(duì)A、B、C、D的數(shù)學(xué)回歸模型分別為：包封率=81.50+4.23A-1.94B-2.31C+3.67D+6.23AB-0.02AC+1.95AD-2.55BC-1.35BD-0.60CD-9.80A2-6.36B2-3.81C2-6.33D2；粒徑=254.61-10.82A+2.3B+33.28C+28.34D-29.46AB-7.5AC+0.675AD+40.7BC-1.01BD+82.375CD+12.88A2-10.88B2+64.757 5C2+25.963 75D2。

根據(jù)劑型設(shè)計(jì)需要，目標(biāo)處方要求粒徑小的同時(shí)包封率大，且二者賦予相同的權(quán)重，由此對(duì)模型進(jìn)行方差分析，結(jié)果見表4（表中，“*”表示P<0.05，“**”表示P<0.01）。

方差分析結(jié)果顯示，本試驗(yàn)所建模型的P小于0.05，表明該模型具有顯著性；模型失擬項(xiàng)的P分別為0.919 9和0.710 9，均大于0.05，不具有顯著性。這提示模型與實(shí)際情況吻合好，試驗(yàn)誤差較小。一次項(xiàng)中，A、D對(duì)包封率的線性效應(yīng)影響顯著，C對(duì)粒徑的線性效應(yīng)影響顯著（P<0.05）；二次項(xiàng)中，當(dāng)以粒徑為指標(biāo)時(shí)，C與D的交互作用顯著（P<0.05），其原因可能為溫度會(huì)影響超聲波聲速（與超聲波能量呈正比）和空化泡潰滅周期[10-11]，導(dǎo)致C對(duì)SLN的空化效應(yīng)和機(jī)械粉碎作用也受到相應(yīng)影響，最終對(duì)SLN的粒徑產(chǎn)生影響。

2.5.2 各因素交互作用分析 采用Design-Expert 8.0軟件繪制各因素對(duì)響應(yīng)值影響的響應(yīng)面圖，通過響應(yīng)面圖來評(píng)價(jià)各因素與響應(yīng)值之間的關(guān)聯(lián)，以分析兩個(gè)獨(dú)立因素對(duì)響應(yīng)值的響應(yīng)情況（保持第三個(gè)因素為常數(shù)），詳見圖2。由圖2可知，以包封率為響應(yīng)值時(shí)，包封率隨因素A、D的增加呈現(xiàn)先增加后降低的趨勢(shì)；以粒徑為響應(yīng)值時(shí)，粒徑隨因素C的增加呈現(xiàn)先降低后增加的趨勢(shì)，該結(jié)果與單因素試驗(yàn)的結(jié)果基本一致。響應(yīng)面圖的分布規(guī)律和間隔距離可反映出兩個(gè)獨(dú)立因素間交互作用的強(qiáng)弱及其對(duì)響應(yīng)值的影響程度，底部等高線為橢圓形時(shí)表示兩個(gè)獨(dú)立因素間交互作用顯著[12]。當(dāng)以包封率為指標(biāo)時(shí)，因素A與B的等高線呈橢圓形，說明A與B交互作用顯著；當(dāng)以粒徑為指標(biāo)時(shí)，因素C與D的等高線呈橢圓形，說明C與D交互作用顯著。

2.5.3 軟件設(shè)計(jì)的最優(yōu)條件 按照Design-Expert 8.0軟件設(shè)計(jì)的最優(yōu)條件：脂藥比為7.67 ∶ 1、藥物質(zhì)量濃度為8.91 mg/mL、超聲時(shí)間為4.80 min、超聲溫度為65 ℃，制備3批諾氟沙星-SLN混懸液。結(jié)果，以包封率為響應(yīng)值時(shí)，實(shí)測(cè)值為75.5%，預(yù)測(cè)值為78.9%，偏差為4.3%；以粒徑為響應(yīng)值時(shí)，實(shí)測(cè)值為223.3 nm，預(yù)測(cè)值為215.5 nm，偏差為-3.5%，上述偏差的絕對(duì)值均小于5%。這提示模型的預(yù)測(cè)性能良好。

2.6 不同均質(zhì)壓力的考察

按照Design-Expert 8.0軟件設(shè)計(jì)的最優(yōu)條件：脂藥比為7.67 ∶ 1、藥物質(zhì)量濃度為8.91 mg/mL、超聲時(shí)間為4.80 min、超聲溫度為65 ℃，制備3批諾氟沙星-SLN混懸液，考察不同均質(zhì)壓力對(duì)包封率和粒徑的影響，結(jié)果見表5。

由表5可知，均質(zhì)壓力為120 MPa時(shí)的I最高，因此均質(zhì)壓力選擇120 MPa。

2.7 不同凍干保護(hù)劑種類及用量的考察

按照Design-Expert 8.0軟件設(shè)計(jì)的最優(yōu)條件：脂藥比為7.67 ∶ 1、藥物質(zhì)量濃度為8.91 mg/mL、超聲時(shí)間為4.80 min、超聲溫度為65 ℃，制備3批諾氟沙星-SLN混懸液，以均質(zhì)壓力為120 MPa，考察不同凍干保護(hù)劑種類及用量[13]對(duì)包封率和粒徑的影響，結(jié)果見表6。

由表6可知，海藻糖用量為10%時(shí)的I最高，因此凍干保護(hù)劑選擇海藻糖，用量為10%。

2.8 最優(yōu)制備工藝的驗(yàn)證試驗(yàn)

最優(yōu)制備工藝：脂質(zhì)材料為三硬脂酸甘油酯、表面活性劑為大豆卵磷脂 ∶ 泊洛沙姆188=1 ∶ 2（m/m）、剪切速度為15 000 r/min、脂藥比為7.67 ∶ 1（m/m）、藥物濃度為8.91 mg/mL、超聲時(shí)間為4.80 min、超聲溫度為65 ℃、均質(zhì)壓力為120 MPa、凍干保護(hù)劑為10%海藻糖。按此工藝進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，平行操作3次，得諾氟沙星-SLN的平均包封率為（86.8±5.1）%，平均粒徑為（168.0±4.8）nm。這說明所得的最優(yōu)制備工藝穩(wěn)定、可行。

2.9 諾氟沙星-SLN形態(tài)觀察

采用透射電鏡法觀察諾氟沙星-SLN的形態(tài)[14]。稱取“2.8”項(xiàng)下制備的（按最優(yōu)制備工藝）諾氟沙星-SLN凍干粉適量，加水稀釋5倍，分散均勻后，取少量滴于覆有碳膜的銅網(wǎng)上，5 min 后再次同法點(diǎn)樣，用2%磷鎢酸溶液染色，置于紅外光燈下烘干，于透射電子顯微鏡下觀察其微觀形態(tài)，詳見圖3。由圖3可知，制得的諾氟沙星-SLN大小均一，形態(tài)近似于球形。

2.10 諾氟沙星-SLN體外釋放試驗(yàn)

采用透析法考察諾氟沙星-SLN的體外釋放特性[15]。取“2.8”項(xiàng)下制備的（按最優(yōu)制備工藝）諾氟沙星-SLN凍干粉70.8 mg（理論含藥量1 mg），共3份，分別置于不同透析袋中，加入釋放介質(zhì)（0.1 mol/L鹽酸溶液）100 mL，設(shè)定溫度37 ℃、轉(zhuǎn)速100 r/min，進(jìn)行體外釋放試驗(yàn)。分別于0.5、1.0、1.5、2、3、4、5、6、8 h時(shí)取樣1 mL，并立即補(bǔ)充等溫的新鮮釋放介質(zhì)1 mL。將上述各時(shí)間點(diǎn)所取的釋放液經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液于278 nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度，并計(jì)算藥物累積釋放度[16]。以時(shí)間（t，h）為橫坐標(biāo)、累積釋放度（Q，%）為縱坐標(biāo)繪制體外釋放曲線，詳見圖4。結(jié)果顯示，諾氟沙星-SLN在1 h內(nèi)有突釋現(xiàn)象，1 h內(nèi)的累積釋放度為（53.6±1.5）%，1 h后釋放緩慢，8 h內(nèi)的累積釋放度為（75.7±8.1）%，可見諾氟沙星-SLN具有較好的體外緩釋性。將諾氟沙星-SLN的體外釋放數(shù)據(jù)分別采用零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程、一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程、Higuchi方程和Weibull方程進(jìn)行擬合，發(fā)現(xiàn)其符合Weibull方程，當(dāng)Weibull方程中的指數(shù)b小于0.35時(shí)[17]（此曲線b為0.135），諾氟沙星-SLN釋放屬于無序滲流過程，結(jié)果見表7（表中，a、b、e均為常數(shù)）。

3 討論

本試驗(yàn)采用超聲-高壓均質(zhì)法制備諾氟沙星-SLN。通過預(yù)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，若將剪切后獲得的乳液直接通過高壓均質(zhì)機(jī)，此時(shí)由于粒子粒徑較大，容易造成高壓均質(zhì)機(jī)阻塞，無法完成后續(xù)操作。而先以超聲處理來減小粒徑，則可使粒子順利通過高壓均質(zhì)機(jī)制備諾氟沙星-SLN。

在制備諾氟沙星-SLN的過程中，溫度對(duì)粒徑有一定影響，當(dāng)溫度較高時(shí)，所得粒子的粒徑較小。這與粒子的粒徑可隨脂質(zhì)材料黏性的變化而變化有關(guān)。在一定范圍內(nèi)溫度越高，脂質(zhì)材料的黏性越小，所得粒子的粒徑也相應(yīng)越小[18]。均質(zhì)壓力對(duì)諾氟沙星-SLN的粒徑也有一定的影響，隨著壓力的增加，所得粒子的粒徑逐漸減小，但當(dāng)壓力增加到140 MPa后，粒徑反而又增大。這可能是因?yàn)樵诖笥?0 ℃的溫度下，當(dāng)均質(zhì)壓力過大時(shí)，柔性固體（或半固體）態(tài)的SLN比表面積較大，表面能較高，粒子會(huì)自發(fā)地聚集，從而導(dǎo)致粒徑有所增加[19]。

諾氟沙星-SLN與游離藥物的分離是測(cè)定包封率的關(guān)鍵。本試驗(yàn)曾考慮采用低速離心法測(cè)定包封率，但分離效果不佳，由于納米粒下沉所需要的離心力主要取決于納米粒的粒徑大小，低速離心只能使粒徑大的納米粒沉降，而不適于沉降粒徑小的納米粒。而本研究中諾氟沙星-SLN的粒徑小且分布窄，因此選擇超濾離心法測(cè)定包封率。由于脂質(zhì)材料不溶于0.1 mol/L鹽酸溶液，而藥物可溶于該溶液并以分子狀態(tài)存在，因此超濾離心法可使諾氟沙星-SLN與游離藥物得到良好的分離。

綜上所述，制得的諾氟沙星-SLN形態(tài)良好，粒徑適宜，具有較好的體外緩釋性。

參考文獻(xiàn)

[ 1 ] 高家榮. 諾氟沙星的應(yīng)用與制劑研究進(jìn)展[J]. 安徽醫(yī)學(xué)，1994，21（6）：44-45.

[ 2 ] 陳木娟. 臨床氟喹諾酮類藥的藥理分析[J]. 中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2016，10（8）：271-272.

[ 3 ] 李洪，高玉梅，王剛，等. 諾氟沙星胃漂浮緩釋片犬體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)及生物等效性研究[J]. 中國(guó)藥房，2009，20（16）：1216-1217.

[ 4 ] SUTER F，SCHMID D，WANDREY F，et al. Heptapeptide-loaded solid lipid nanoparticles for cosmetic anti-aging applications[J]. Eur J Pharm Biopharm，2016，10（8）：304-309.

[ 5 ] AMASYA G，SANDRI G，ONAYBESIKCI A，et al. Skin localization of lipid nanoparticles （SLN/NLC）： focusing the influence of formulation parameters[J]. Curr Drug Deliv，2016，13（7）：1100-1110.

[ 6 ] 夏愛曉，宋倩倩，孫淵. 固體脂質(zhì)納米粒的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 藥學(xué)實(shí)踐雜志，2012，30（5）：331-333.

[ 7 ] 王影，李京京，陸兵. 固體脂質(zhì)納米粒的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展[J]. 生物技術(shù)通訊，2006，17（3）：471-475.

[ 8 ] 鐘惠平，胡世木. 紫外分光光度法測(cè)定氟哌酸膠囊[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，1990，10（1）：28-29.

[ 9 ] 李翔，陳穎，王雅暉，等. 多西紫杉醇納米結(jié)構(gòu)脂質(zhì)載體中主藥含量及包封率測(cè)定[J]. 中國(guó)藥房，2008，19（22）：1743-1745.

[10] 龐昊斐，祝錫晶，王璟，等. 溫度對(duì)超聲清洗中空化泡動(dòng)力學(xué)特性的影響[J]. 表面技術(shù)，2016，45（8）：150-155.

[11] 江澤濤，俞子榮，萬光逵. 溫度對(duì)液體中超聲速度的影響[J]. 南昌航空工業(yè)學(xué)院學(xué)報(bào)，1998，12（2）：47-51.

[12] 魏磊，李曉，王學(xué)方，等. 紫蘇葉總?cè)瞥曁崛」に噧?yōu)化及對(duì)10種常見致病菌的抑菌作用研究[J]. 中國(guó)藥房，2018，29（16）：2193-2197.

[13] 姚艷勝，季鵬，劉暢，等. 柚皮素固體脂質(zhì)納米粒凍干粉的制備及其大鼠肺部給藥藥動(dòng)學(xué)研究[J]. 中草藥，2016，47（4）：591-598.

[14] 鄧艷平，劉岳金，戴雅彬，等. 雷公藤內(nèi)酯醇固體脂質(zhì)納米粒的制備及理化性質(zhì)[J]. 中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（9）：797-803.

[15] 陳衛(wèi)軍，袁勇，王魯妹，等. 異甘草素固體脂質(zhì)納米粒包封率測(cè)定方法的研究[J].中國(guó)藥房，2011，22（21）：1994-1995.

[16] 王嵐，劉穎，馮年平. 脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)體外釋放方法研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志，2013，19（18）：350- 356.

[17] PAPADOPOULOU V，KOSMIDIS K，VLACHOU M，et al. On the use of the weibull function for the discernment of drug release mechanisms[J]. Int J Pharm，2006，309（1/2）：44-50.

[18] 張生杰. 穿心蓮內(nèi)酯衍生物ATC-Ⅱ固體脂質(zhì)納米粒給藥系統(tǒng)研究[D]. 開封：河南大學(xué)，2012.

[19] SINGH S，DOBHAL AK，JAIN A，et al.Formulation and evaluation of solid lipid nanoparticles of a water soluble drug： zidovudine[J]. Chem Pharm Bull，2010，58（5）： 650-655.

（收稿日期：2018-04-26 修回日期：2018-09-23）

（編輯：陳 宏）