基于腸道菌群作用機(jī)制的2型糖尿病臨床用藥研究進(jìn)展

王曉丹

摘 要： 腸道菌群是人體最大的的微生態(tài)系統(tǒng)，在維持宿主內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)、參與宿主物質(zhì)和能量代謝方面發(fā)揮了十分重要的作用。2型糖尿?。═2DM）作為一種復(fù)雜的代謝性疾病，其全球發(fā)病率正逐年攀升，但其具體發(fā)病機(jī)制尚無統(tǒng)一定論。研究提示，腸道菌群紊亂可能通過多種機(jī)制誘發(fā)2型糖尿病。因此，調(diào)整腸道菌群為治療2型糖尿病提供了新思路。本研究對(duì)近幾年腸道菌群作用機(jī)制和2型糖尿病臨床用藥的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行簡要綜述，以期為后續(xù)腸道菌群和2型糖尿病的有關(guān)研究提供參考。

關(guān)鍵詞： 腸道菌群；T2DM；作用機(jī)制；臨床用藥；研究進(jìn)展

0引言

自17世紀(jì)微生物學(xué)之父首次在從不刷牙老人的牙垢里發(fā)現(xiàn)了微生物以來，越來越多關(guān)于腸道菌群的研究不斷開展，2016年研究者從腸菌中分離出一種膜蛋白可改善肥胖和糖尿病小鼠的代謝和腸屏障功能，隨著研究的深入，腸道菌群在人體物質(zhì)代謝，能量轉(zhuǎn)化，免疫防御等方面的作用陸續(xù)被探明發(fā)現(xiàn)。

1.概述

腸道菌群是人體腸道內(nèi)微生物的總稱，是一個(gè)非常復(fù)雜又極其重要的微生態(tài)系統(tǒng)[1]。一個(gè)個(gè)體一生中腸道菌群保持相對(duì)恒定，而個(gè)體間的菌群差異卻十分顯著。腸道菌群大致可分成三類：共生菌、條件致病菌和致病菌[2]。

糖尿病是一種由多因素引起的以高血糖為特征，且伴隨各種代謝紊亂的慢性代謝性疾病，是為 21 世紀(jì)威脅人類健康的主要疾病之一。糖尿病患者中90%以上屬于 2 型糖尿病[3]。研究顯示，全球成人糖尿病的數(shù)量從 1980 年的 1.08 億增加到 2014 年的 4.22 億，預(yù)計(jì)2030年全世界T2DM患者人數(shù)可能會(huì)突破4.39億[4]。

T2DM的代謝特征是分解代謝大于合成代謝，腸內(nèi)菌群對(duì)各種物質(zhì)的代謝與T2DM相似。有研究檢測(cè)分析了糖尿病患者健康人糞便的組成， 發(fā)現(xiàn)二者之間菌群的構(gòu)成有明顯差異， 糖尿病患者與健康人相比， 有益菌的數(shù)量明顯減少， 有害菌的數(shù)量增加。以腸道菌群為切入點(diǎn)來探索糖尿病的發(fā)病分子機(jī)制已成為研究新熱點(diǎn)[5]。

2.腸道菌群與糖尿病發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

2.1 腸道菌群與LPS

T2DM以低度炎癥反應(yīng)為特征，而 LPS 在炎癥反應(yīng)中起重要作用。LPS 是革蘭陰性菌細(xì)胞壁外膜的主要成分，LPS 釋放入血后，與脂多糖結(jié)合蛋白（ LBP）結(jié)合，再與其受體 CD14 結(jié)合，構(gòu)成 LPS-LBP-CD14 復(fù)合物，激活Toll 樣受體 4（ TLR-4）引發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致大量炎癥因子的轉(zhuǎn)錄合成，參與炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致糖尿病的發(fā)生 [6]。

2.2 腸道菌群與短鏈脂肪酸

腸道細(xì)菌能夠?qū)⑹澄镏兴拗髯陨聿荒芊纸獾奶妓限D(zhuǎn)化為代謝終產(chǎn)物短鏈脂肪酸（SCFA），SCFA包括乙酸、丙酸和丁酸。為宿主提供能量及促進(jìn)有益菌繁殖，抑制有害菌的生長，維持水電解質(zhì)平衡，抑制促炎因子生成，從而有利于黏膜炎癥的修復(fù)。SCFA同時(shí)能直接激活 G 蛋白耦聯(lián)受體 41 和 43。激活Gpr41 導(dǎo)致腸道多肽YY 增加，抑制腸蠕動(dòng)；與 Gpr43 結(jié)合抑制炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)遠(yuǎn)端小腸和結(jié)腸上皮的 L 細(xì)胞分泌 GLP-1，參與血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，起到降血糖的效應(yīng)。因此腸道菌群失調(diào)可誘發(fā)機(jī)體內(nèi) SCFA水平和構(gòu)成異常，使腸道抗炎能力、腦腸肽激素分泌功能等受到影響，引起胰島細(xì)胞功能受損，產(chǎn)生胰島素抵抗[3]。此外，短鏈脂肪酸還可促進(jìn)小腸糖異生，抑制禁食誘導(dǎo)的脂肪因子，增加 LPL 活性從而形成糖尿病[7]。

2.3 腸道菌群與膽汁酸代謝

膽汁酸是脂類食物消化不可缺少的物質(zhì)，不僅在膽固醇、膳食脂肪和脂溶性維生素的吸收過程中起重要作用，而且可作為一種信號(hào)分子調(diào)節(jié)體內(nèi)能量代謝平衡、抑制腸道細(xì)菌過度增殖。研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群參與體內(nèi)膽汁酸的轉(zhuǎn)化及腸肝循環(huán)，并能有效水解已被膽汁酸清除的結(jié)合寄生物或異源物質(zhì)，而膽汁酸本身亦可維持腸道的屏障作用，防止腸道內(nèi)細(xì)菌的過度生長和移位。因此，腸道菌群紊亂使結(jié)合型膽汁酸轉(zhuǎn)化為游離型膽汁酸過程受阻，體內(nèi)游離膽汁酸的水平下降，進(jìn)而游離膽汁酸抑制腸道細(xì)菌的作用減弱，又加劇了腸道菌群失調(diào)。如此惡性循環(huán)導(dǎo)致上述信號(hào)通路異常，嚴(yán)重影響體內(nèi)糖、脂代謝，導(dǎo)致血糖升高[8]。

2.4 腸道菌群與氧化應(yīng)激

高血糖可以通過超氧化依賴的途徑促進(jìn)低密度脂蛋白的氧化進(jìn)而生成自由基，自由基的增加及抗氧化能力的降低導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)，氧化應(yīng)激通過干擾胰島素受體和胰島素受體底物磷酸化，影響磷脂酰肌醇3-激酶的活化，抑制葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（GLUT4）的轉(zhuǎn)位以及損傷細(xì)胞骨架等與胰島素信號(hào)傳遞有關(guān)的生理活動(dòng)來誘發(fā)胰島素抵抗，同時(shí)通過破壞細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)，促進(jìn)β細(xì)胞凋亡；還可通過影響胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路間接抑制β細(xì)胞功能，如激活核轉(zhuǎn)錄因子κB （NF-κB）信號(hào)通路，引起β細(xì)胞炎癥反應(yīng)，抑制胰十二指腸同源盒因子1 （PDX-1）的核質(zhì)易位，抑制線粒體能量代謝，減少胰島素合成與分泌破壞胰島β細(xì)胞的功能，從而導(dǎo)致糖尿病[9]。

2.5 腸道細(xì)菌與生長因子

腸道細(xì)菌能發(fā)酵膳食纖維，促進(jìn)近端結(jié)腸L細(xì)胞分化，增加內(nèi)分泌調(diào)節(jié)肽（PPY）、胰島素樣生長因子（GLP-1及 GLP-2）的分泌。腸道菌群失調(diào)可能會(huì)抑制 PPY、GLP-1、GLP-2等激素的分泌，從而干擾胰島β細(xì)胞的活性且抑制其增殖，導(dǎo)致糖尿病發(fā)生[10]。

2.6 腸道菌群與受體信號(hào)通路

Li 等[11]，通過調(diào)節(jié)腸道菌群改變受體信號(hào)通路來研究肥胖和T2DM的發(fā)病機(jī)制。該研究認(rèn)為腸道菌群、核受體信號(hào)通路和糖脂代謝三者之間存在生化聯(lián)系。在其研究中觀察到抗氧化劑Tempol 能降低高脂飲食小鼠的體質(zhì)量，保持血糖穩(wěn)定。實(shí)驗(yàn)顯示，用Tempol 治療的高脂飲食小鼠腸道內(nèi)的乳酸桿菌數(shù)量減少，引起腸道內(nèi)初級(jí)膽汁酸（ ?；撬峤Y(jié)合型β鼠膽酸） 水平增加，抑制法尼醇X受體水平。實(shí)驗(yàn)提示，腸道內(nèi)乳酸桿菌的減少通過膽汁酸的變化抑制法尼基衍生物 X 受體信號(hào)通路，進(jìn)而改善高脂飲食小鼠的糖代謝，預(yù)防糖尿病的發(fā)生。

2.7 其他研究

Pedersen 等[12]發(fā)現(xiàn)， 胰島素抵抗顯著的人群常伴有血液中支鏈氨基酸水平升高， 而血液中支鏈氨基酸水平與腸道菌群的組成和功能存在相關(guān)性，尤其人體普氏菌和普通擬桿菌是支鏈氨基酸合成的重要驅(qū)動(dòng)力 。有研究提示腸道菌群的存在可干擾機(jī)體白色脂肪褐變的過程，加重脂肪組織的胰島素抵抗，從而引發(fā)糖尿病。

3.腸道菌群作用機(jī)制下的臨床用藥

3.1益生菌和益生元

益生菌是作為膳食補(bǔ)充劑的活菌，有分泌抗菌物質(zhì)、與其它病原菌競爭、調(diào)節(jié)腸道菌群紊亂的作用，通過抗炎[9]、抗氧化[13]、強(qiáng)化腸道屏障和提高腸道菌群自身免疫力[14]發(fā)揮治療T2DM的作用，其對(duì)人體的益生作用主要是調(diào)節(jié)腸道pH、平衡腸道菌群、刺激免疫系統(tǒng)、降低血清膽固醇和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。益生元通過選擇性刺激一種或幾種菌落中細(xì)菌的生長與活性，對(duì)宿主產(chǎn)生有益的影響，改善宿主菌群失衡狀態(tài)。

3.2糞便微生物移植

Vrieze 等[15]研究表明糞便微生物移植可以重建腸道菌群的平衡，改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，降低T2DM的發(fā)生率。其中產(chǎn)丁酸鹽細(xì)菌是腸道菌群移植對(duì)血糖血脂代謝影響的關(guān)鍵因子。

3.3中藥治療研究進(jìn)展

3.3.1黃連素：陳玲玲等[16]研究表明黃連素可降低T2DM患者血清炎癥因子[LPS、腫瘤壞死因子-α （TNF-α） 、FBG、糖化血紅蛋白 （Hb Alc） 、總膽固醇 （TC） 、三酰甘油 （TG） 、低密度脂蛋白膽固醇 （LDL-C） 、高密度脂蛋白膽固醇 （HDL-C） ]水平， 增加雙歧桿菌的數(shù)量， 并一定程度改善糖脂代謝紊亂。

3.3.2前胡總香豆素：徐倩等[17]研究表明前胡總香豆素可能通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、氨基酸的合成與代謝、促進(jìn)胰島素的分泌、增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性、調(diào)節(jié)腸道菌群代謝從而發(fā)揮治療 2 型糖尿病的作用。

3.3.3葛根芩連湯：曾藝鵬等[18]發(fā)現(xiàn)葛根芩連湯可抑制湯可抑制G-的生長而促進(jìn)G+。通過抑制G-的生長發(fā)揮抗炎作用，通過促進(jìn)G+的生長產(chǎn)生丁酸，從而促進(jìn)腸道合成粘蛋白，保護(hù)腸黏膜的完整性。

另有研究表明，中藥單方：地黃水蘇糖，肉桂精油，黃連花薹，積雪草醇提取物，兩色金雞菊醋酸乙酯提取物，苦瓜凍干超微粉，香蕉粉，花椒麻味物質(zhì)，薯蕷粥，殼寡糖，地黃寡糖組分，桃膠多糖，抗性淀粉，低聚果糖，黃瓜香提取物，銀杏葉提取物，山藥，白術(shù)以及中藥復(fù)方：升降散，補(bǔ)中益氣湯，黃連解毒湯，均能通過促進(jìn)腸道有益菌的生長，抑制有害菌生長發(fā)揮糖尿病治療作用[19]。

3.4 西藥治療研究進(jìn)展

3.4.1二甲雙胍：臨床研究表明二甲雙胍可增加T2DM患者腸道內(nèi)黏液素降解菌Akkermansia及多種產(chǎn)短鏈脂肪酸的菌株數(shù)量。 另有研究提示二甲雙胍可通過影響脂肪代謝或炎癥反應(yīng)降低T2DM患者血糖[20]。

3.4.2 阿卡波糖

劉海霞等[21]研究顯示， 阿卡波糖治療后患者糞便中雙歧桿菌數(shù)量明顯升高，通過調(diào)整腸道菌群， 降低體內(nèi)內(nèi)毒素血癥水平，緩解糖尿病患者體內(nèi)慢性炎癥狀態(tài)。

3.4.3 奧替溴銨：徐靈芝等[22]發(fā)現(xiàn)奧替溴銨治療后腸道內(nèi)雙歧桿菌、擬桿菌等厭氧菌數(shù)量明顯增高，而腸桿菌、腸球菌、酵母菌等需氧菌數(shù)量明顯降低，表明奧替溴銨能夠有效調(diào)節(jié)糖尿病患者的腸道菌群失調(diào)，控制血糖。

3.4.4 DPP-4抑制劑： DPP-4抑制劑已經(jīng)被廣泛用于治療T2DM。能使患者體內(nèi)的胰升糖素樣多肽（GLP-1）水平增加，通過GLP-1調(diào)節(jié)腸道菌群代謝，從而降血糖[23]。

3.4.5 抗生素：抗生素作為抑制和殺滅細(xì)菌的藥物已有近一百年的歷史，但由于抗生素應(yīng)用劑量不同以及人體實(shí)驗(yàn)的限制， 實(shí)驗(yàn)結(jié)果不盡相同，具體機(jī)制尚未完全闡明，值得進(jìn)一步深入研究探索[24]。

3.5 聯(lián)合調(diào)整腸道菌群

3.5.1黃連素益生菌聯(lián)合二甲雙胍：鄧志梅等[25]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用黃連素益生菌聯(lián)合二甲雙胍治療后雙歧桿菌、擬桿菌、乳桿菌檢出值明顯比胰島素組升高，腸桿菌、腸球菌、酵母菌檢出值明顯比胰島素組低。 提示二甲雙胍聯(lián)合黃連素對(duì)T2DM患者腸道菌群有良好糾正效果，對(duì)糖尿病有良好的治療作用。

3.5.2磷酸西格列汀聯(lián)合阿卡波糖：曹曉紅等[26]研究發(fā)現(xiàn)阿卡波糖聯(lián)合磷酸西格列汀組比單用磷酸西格列汀組革蘭陽性桿菌（G+b）、革蘭陰性桿菌（G-b）、球菌/桿菌（c/b）值明顯升高，結(jié)果表明該聯(lián)合治療方案在調(diào)節(jié)腸道菌群、治療效果方面均優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用。

4.展望

隨著對(duì)腸道菌群研究的深入，糾正腸道菌群失調(diào)成為預(yù)防或治療T2DM的新靶點(diǎn)。未來可將腸道菌群與血糖、胰島素一同作為T2DM預(yù)防和治療中的一項(xiàng)參考指標(biāo)。但目前已發(fā)現(xiàn)的腸道菌群作用機(jī)制并未與T2DM臨床治療很好地結(jié)合，相關(guān)研究大都停留在藥物對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)的調(diào)整上，其進(jìn)一步的作用機(jī)制仍不明確。通過調(diào)控腸道菌群組成或調(diào)控腸道菌群代謝產(chǎn)物的治療方法雖然給T2DM的治療提供了新思路，但其療效仍需大量循證醫(yī)學(xué)研究進(jìn)一步證實(shí)。

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