連續(xù)性腎臟替代并聯(lián)體外膜肺氧合治療中抗凝技術(shù)的研究

盧劍海 林敬成 蘇用鵬 周柱江 劉長(zhǎng)智 左六二（通訊作者）

（南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科 廣東 佛山 528300）

體外生命支持系統(tǒng)作為一種新的生命支持技術(shù)，部分替代衰竭器官，為搶救和治療急危重癥患者贏得時(shí)間和空間[1,2]。連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy,CRRT）部分替代腎臟功能；體外膜肺氧合（extracorporeal membrane oxygenation,ECMO）部分替代心肺功能，兩者均是體外生命支持系統(tǒng)的重要組成部分[3]。將兩者有效并聯(lián)，不僅降低CRRT獨(dú)立置管帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，也為更高級(jí)、更復(fù)雜、多器官功能支持的生命支持技術(shù)發(fā)展奠定堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)[4]。在支持治療的過(guò)程中，由于血液與非生物成分物質(zhì)接觸，在局部迅速產(chǎn)生凝血反應(yīng)，同時(shí)機(jī)械擠壓力和剪切力加重凝血的反應(yīng)[5]，因而有效的抗凝成為兩者并聯(lián)運(yùn)轉(zhuǎn)的重要前提。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)于CRRT和ECMO各自抗凝要求均有明確的指導(dǎo)意見(jiàn)，而CRRT并聯(lián)ECMO后，其抗凝研究卻少有報(bào)道。本院近幾年來(lái)對(duì)此進(jìn)行研究，現(xiàn)報(bào)告如下。

1.資料與方法

1.1 一般資料

2014年12月—2018年5月在南方醫(yī)科大學(xué)順德醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，納入需要同時(shí)行CRRT及ECMO治療的患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：因難治性心源性休克、重度呼吸衰竭、難治性心跳驟?；颊咝枰狤CMO支持，同時(shí)合并急性腎功能衰竭，需要聯(lián)合CRRT。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在嚴(yán)重凝血功能障礙（ACT值大于230S）或存在抗凝禁忌；（2）對(duì)肝素過(guò)敏；（3）并發(fā)肝素誘導(dǎo)性血小板減少癥；（4）治療過(guò)程中并發(fā)嚴(yán)重出血或栓塞事件，需終止試驗(yàn)；（5）ECMO支持時(shí)間小于24小時(shí)。

共納入40例，其中男性28例，女性12例，年齡12～81歲，急性心肌梗死14例，心臟驟停7例，急性暴發(fā)性心肌炎5例，急性肺栓塞3例，應(yīng)激性心肌病3例，先天性心臟1例，急性呼吸窘迫綜合征7例。

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)院內(nèi)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并獲得患者或家屬的知情同意。

1.2 CRRT與ECMO的連接

1.2.1 設(shè)備 CRRT使用貝朗公司的管道及濾器。ECMO使用Maquet公司的離心泵、氧合器、管道、導(dǎo)管及穿側(cè)附件，動(dòng)脈導(dǎo)管為15～17Fr，靜脈導(dǎo)管為19～21Fr。

1.2.2血管通路的建立與連接 使用超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮穿刺或半切開直視下切開置管，動(dòng)靜脈導(dǎo)管接入ECMO管道，實(shí)施V-A或V－V模式轉(zhuǎn)流。CRRT與ECMO的并聯(lián)方式為：CRRT引血端在ECMO回路的離心泵后、氧合器前，回血端在氧合器后。

1.3 抗凝管理

將入選病例隨機(jī)分成兩組，設(shè)定兩個(gè)不同的ACT目標(biāo)值，A組180～200s，B組200～220s。采取普通肝素全身抗凝，從中心靜脈通道微量泵持續(xù)給予普通肝素。起始時(shí)肝素負(fù)荷劑量為25～100U/kg/h，定期監(jiān)測(cè)ACT水平，抽血部位為CRRT管路靜脈端。在CRRT并聯(lián)ECMO前，以及并聯(lián)后前4小時(shí)每小時(shí)檢測(cè)ACT，根據(jù)ACT結(jié)果調(diào)整肝素劑量，肝素調(diào)整幅度為125～250u/次。ACT穩(wěn)定后，每4小時(shí)檢測(cè)ACT。每次調(diào)整肝素1小時(shí)后復(fù)查ACT，直至ACT穩(wěn)定。

1.4 數(shù)據(jù)的采集與統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

收集納入患者一般資料，ECMO管道血栓開始形成時(shí)間（每小時(shí)觀察管道情況）、膜肺和CRRT管道的使用壽命（排除主動(dòng)撤除CRRT的數(shù)據(jù)）、出現(xiàn)下肢血栓、出血并發(fā)癥情況，以探討CRRT并聯(lián)ECMO中的抗凝目標(biāo)。計(jì)量參數(shù)用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示。兩組間計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)，兩組間計(jì)數(shù)資料比較用Fisher精確檢驗(yàn)。P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。用STATA14.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

2.結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料

A組患者19例，B組患者21例。B組有一例并發(fā)下肢及口鼻腔嚴(yán)重出血而終止研究。兩組間患者的ECMO運(yùn)行模式、置管方式、ECMO支持時(shí)間、撤機(jī)成功率、生存出院率均未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，見(jiàn)表1。

表1 兩組患者的一般資料

2.2 兩組間設(shè)備使用情況比較

A組的ECMO管道血栓形成時(shí)間較B組短（33.11±7.45h VS 46.67±12.30h，P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同樣，A組CRRT管道使用時(shí)間較B組短（24.13±10.09h VS 49.63±28.77h，P＜0.05），具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。兩組間均未因ECMO管道堵塞而更換ECMO管道，見(jiàn)表2。

表2 兩組設(shè)備使用情況

2.3 兩組間患者并發(fā)癥比較

兩組均出現(xiàn)1例下肢血管栓塞。A組7例并發(fā)傷口出血，而B組10例傷口出血，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 兩組患者并發(fā)癥

3.討論

據(jù)報(bào)道，50%以上的ECMO患者合并急性腎功能衰竭[6]，其中36～43%需要同時(shí)接受CRRT支持治療[7]。因此，將兩者能安全、有效的并聯(lián)在一起，具有重要意義。合并急性腎功能衰竭的接受ECMO支持患者，常合并容量超負(fù)荷，CRRT支持治療利用半透膜彌散與對(duì)流原理，不僅能為患者清除多余水分，強(qiáng)化容量管理，還可清除部分炎性介質(zhì)。兩者聯(lián)合，快速優(yōu)化血流動(dòng)力學(xué)，穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境狀態(tài)。在設(shè)備硬件方面，CRRT管道與ECMO接口可直接相連，具備并聯(lián)的條件。如把兩者并聯(lián)相接，將有利于減少CRRT獨(dú)立置管所增加的風(fēng)險(xiǎn)，如感染、出血、損傷組織、深靜脈血栓等。研究證明，當(dāng)同一部位反復(fù)穿刺置管三次時(shí)，置管相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生率將增加6倍[8]。Han等的薈萃分析顯示，CRRT與ECMO并聯(lián)支持治療安全、有效[9]。在兩者連接后，雖然在CRRT導(dǎo)管中紅細(xì)胞的擠壓力和剪切力將增加，溶血發(fā)生率輕度增加，游離血紅蛋白濃度上升，但是并不影響腎功能恢復(fù)和預(yù)后[10]。在連接方式上，與串聯(lián)相接比較，并聯(lián)有助于精確液體管理[11]，同時(shí)降低護(hù)理工作量[12]。

ECMO與CRRT的抗凝要求各異。最新的國(guó)際體外生命組織操作指南（2014版）指出，ECMO患者使用普通肝素抗凝，使ACT維持在180～220s。根據(jù)《連續(xù)性腎臟替代治療標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（2010版）》指示，CRRT的抗凝目標(biāo)為，ACT維持于治療前的1.5～2.5倍。然而，在兩者并聯(lián)后，對(duì)抗凝的安全性和有效性的相關(guān)研究，國(guó)內(nèi)外均少有報(bào)道。

本研究顯示，CRRT與ECMO并聯(lián)支持治療，ACT目標(biāo)維持于180～220秒，安全、有效。在設(shè)備方面，B組的ECMO導(dǎo)管血栓形成時(shí)間較A組長(zhǎng)，而CRRT管道壽命也更長(zhǎng)，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn)，ACT維持于相對(duì)較高水平，能有效延長(zhǎng)設(shè)備壽命。ECMO為密封的高流速系統(tǒng)，管道內(nèi)壁均有肝素涂層，自身具有一定抗凝效果。一旦并發(fā)ECMO管道堵塞，對(duì)患者可能是災(zāi)難性，危及生命。而CRRT為非肝素涂層管道，血流流速相對(duì)較慢，相比之下，抗凝要求可能較高。在兩組患者中，ECMO支持時(shí)間為38.92～443.17小時(shí)，雖然ECMO體外循環(huán)管道并發(fā)血栓形成，但均未影響膜肺功能及壽命，也未因管道堵塞而引起患者循環(huán)狀態(tài)波動(dòng)。然而，對(duì)于CRRT管道壽命來(lái)說(shuō)，ACT適當(dāng)延長(zhǎng)，更為有利。對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，ACT延長(zhǎng)，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。相反，ACT偏短，將可能增加下肢栓塞風(fēng)險(xiǎn)。從研究數(shù)據(jù)顯示，B組并發(fā)出血的發(fā)生率較A組高，但未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，考慮與樣本量相對(duì)較少相關(guān)。另外，兩組并發(fā)一例下肢血栓形成，可能與抗凝不足以及多次穿刺，損傷血管有關(guān)，但并沒(méi)有造成嚴(yán)重下肢并發(fā)癥。本研究納入的樣本量相對(duì)較小，在后續(xù)的研究中需要擴(kuò)大樣本量，以進(jìn)一步明確不同抗凝目標(biāo)的臨床意義。

綜上所述，CRRT與ECMO并聯(lián)支持治療患者，ACT在180～220秒間，ECMO均能順利進(jìn)行。在權(quán)衡患者出血風(fēng)險(xiǎn)，適當(dāng)延長(zhǎng)ACT時(shí)間，有利于延長(zhǎng)CRRT壽命。