靜電紡絲技術(shù)制備載藥緩釋敷料的研究進展

姜 坤， 陳 彤

（1.淮南聯(lián)合大學(xué) 化工系，安徽 淮南 232038；2.淮南市科學(xué)技術(shù)情報研究所，安徽 淮南 232001）

皮膚是人體最大的器官,是阻止微生物入侵和維持體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的天然屏障[1].因包覆在人體表面容易受到創(chuàng)傷、燒燙傷、糖尿病變等損傷，若被微生物感染則導(dǎo)致皮膚潰爛、壞死[2].

1 敷料發(fā)展

自遠(yuǎn)古時代起，人們就知道將浸漬于油中的亞麻繩作為敷料覆蓋傷口，用來協(xié)控出血、防止感染和吸收分泌物，促進傷口快速愈合，使機體免受到更大的損傷[3].棉花、紗布、繃帶等是傳統(tǒng)臨床上使用的主要敷料[4].這類敷料被滲出液浸透后易感染，容易與傷口粘連，換藥量大.1962年，英國科學(xué)家Winter提出“濕性創(chuàng)面愈合”理論，從此開啟了現(xiàn)代敷料研究，相繼開發(fā)出薄膜類、液體類、泡沫類、噴霧類、水膠體類、水凝膠類和海藻酸鹽類等敷料[5].在傷口愈合的過程中，這些敷料創(chuàng)造的微環(huán)境實現(xiàn)了對組織液的吸收和維持了傷口的濕潤，卻忽略了新生細(xì)胞生長需要吸入氧氣和壞死組織自溶需要排出二氧化碳，即敷料的通透性[6].往往導(dǎo)致傷口散發(fā)出惡臭，增加了傷口感染的風(fēng)險[7].

2 緩釋臨床意義

傳統(tǒng)的給藥方式，因藥物進入傷口后只能短時間的維持在有效濃度區(qū)間，所以需要頻繁給藥，導(dǎo)致傷口藥物濃度高低波動較大（如圖1），當(dāng)超過患者藥物耐受的最高劑量（峰），可產(chǎn)生副作用甚至中毒；當(dāng)?shù)陀谟行┝浚ü龋?，則無法達到療效.小劑量頻繁的給藥雖然可以調(diào)節(jié)傷口藥物的濃度，避免了“峰谷”現(xiàn)象，但患者難以接受過于頻繁的給藥次數(shù)，且因換藥容易造成二次損傷，實施起來困難較大.因此，實現(xiàn)藥物以合適的濃度長效持續(xù)穩(wěn)定地釋放出來，成為新型藥物傳輸系統(tǒng)研制的根本所在[8].

圖1 普通制劑和控釋制劑給藥時血藥濃度示意圖[9]

3 載藥電紡技術(shù)

理想敷料應(yīng)具有以下特點：①保濕性，為傷口創(chuàng)造一定濕度，利于上皮組織形成；②吸水性，能夠吸收傷口多余的滲出物；③通透性，便于傷口與外界進行氣體交換，④載藥性，可載藥釋藥，達到抗菌、消炎的作用[10].納米纖維具有直徑小、比表面積大等特性，有利于藥物的負(fù)載，能模擬天然ECM的結(jié)構(gòu)和功能，是理想敷料[11].

1934年，美國人Formhals發(fā)明了靜電紡絲的方法，其專利公布了由高壓電源、計量泵、噴頭和接收器4個部分（如圖2）組成的靜電紡絲裝置[12].該裝置通過靜電斥力可簡單有效、連續(xù)的制備直徑為50～500nm纖維[13].但當(dāng)時這項技術(shù)未被重視，直到1991年美國Reneker科研團隊[14]才對靜電紡絲的機理和制備技術(shù)進行了研究.2001年，美國人Ignatious和Baldoni將靜電紡絲技術(shù)引入到載藥領(lǐng)域[15]，發(fā)現(xiàn)載藥膜具有制備方便、對藥物活性影響小、可控釋緩釋等諸多優(yōu)點.

圖2 靜電紡絲制備納米纖維裝置示意圖[16]

3.1 單噴頭紡絲

單噴頭的紡絲液將活性藥物與聚合物溶液混合后直接進行紡絲，可得到具有藥物釋放功能的纖維[17]，該裝置簡單、制備載藥纖維膜有效，但是藥物釋放的初級階段會有突釋現(xiàn)象，科研人員通過以下方法進行控制藥物釋放的速率.

3.1.1 交聯(lián)法

謝紅[18]等將鹽酸莫西沙星、聚乙烯醇和海藻酸鈉混溶于水中進行共混紡絲，成膜后用戊二醛交聯(lián)改性，對釋藥性能進行考評，發(fā)現(xiàn)交聯(lián)時間越長，藥物緩釋性能越好，在體外釋藥4h時，未交聯(lián)和交聯(lián)1h、3h和20h的累積釋放率分別約為67%、58%、41%和12%.是因為通過交聯(lián)減小了纖維絲之間的孔隙，延緩了藥物溶出的速度.

此法雖能提高了緩釋的效率，但效果有限且交聯(lián)劑的殘留有潛在的危害.

3.1.2 夾心法

Jingwen Qin[19]等通過靜電紡絲發(fā)制備載藥量為20%的多層結(jié)構(gòu)的藥納米纖維膜：聚乳酸／醋酸纖維素-單寧藥／聚乳酸（如圖3）.對釋藥性能進行考評，與非夾心膜相比釋藥初期即達到48.5%，而夾心膜約為5%，10h分別約為68%、18%，35h分別約為82%、30%，70小時夾心膜累積釋藥量還未到40%.這是因為聚乳酸層起到緩釋作用，一是聚乳酸層增加了藥物的擴散距離；二是更厚的聚乳酸層更緊密，孔隙更小，這些都是藥物緩釋的原因[20].Jaworek A使用雙通道裝載不同的紡絲液，同時實施靜電噴霧和靜電紡絲，復(fù)合了纖維膜的結(jié)構(gòu)[21]，改進了夾心法，提高了制備效率.

此法大幅度提高了緩釋的效率，但制備的效率較低.

圖3 夾心法制備載藥復(fù)合纖維膜[26]

3.1.3 乳液法

Cai等[22]通過油酸包裹萬古霉素分散在聚乳酸溶液中形成乳液（W/O），通過靜電紡絲制備皮芯結(jié)構(gòu)的納米纖維，對釋藥性能進行考評（如圖4），發(fā)現(xiàn)藥物可持續(xù)釋放600h，累積釋放量還未到60%，同時力學(xué)性能也得到了明顯的加強，和純聚乳酸電紡纖維膜對比，該膜增加了57%的拉伸強度和提高了36%的斷裂伸長率.是因為藥物在釋放的過程中要突破殼層纖維，增加了藥物的擴散距離，延緩了藥物溶出的速度.

此法大幅度提高了緩釋的效率，但油包水體系應(yīng)用有限，且活性劑的殘留有潛在的危害.

圖4 乳液法制備芯殼載藥復(fù)合纖維及測評[22]

3.2 同軸法載藥纖維膜

同軸法的原理和普通電紡相同，只是在裝置上將傳統(tǒng)的噴絲頭改成同軸兩層通道的噴頭[23]，芯層溶液和殼層溶液分裝在兩個注射器中與同軸噴頭連接，分別由兩臺計量泵精確控制（如圖5）.兩種不同的紡絲液分別從兩層通道流出，在噴嘴處匯合紡成核殼結(jié)構(gòu)的纖維（如圖6）[24].

圖5 同軸靜電紡絲示意圖[23]

Cui Jing[25]以聚乙烯醇－苯乙烯吡啶鹽/玉米醇溶蛋白為殼層，鹽酸四環(huán)素的無水乙醇溶液為芯層進行同軸紡絲，成膜后進行光交聯(lián).對兩種膜進行藥物緩釋性能考察，發(fā)現(xiàn)同軸載藥膜1h的藥物釋放量僅為21.2%，12h后藥物累積釋放量為58.1%，而共混載藥膜（對照組，同條件）1h內(nèi)，藥物釋放量達到62.3%.通過對比，同軸靜電紡載藥納米纖維更能起到藥物緩釋的效果.對兩種膜進行力學(xué)性能考察，發(fā)現(xiàn)同軸載藥膜的斷裂強度約為8.52MPa，優(yōu)于共混載藥膜且斷裂伸長率也大于共混載藥膜.這是因為藥物在釋放的過程中要突破殼層纖維，增加了藥物的擴散距離，延緩了藥物溶出的速度.此外同軸紡絲也可進行芯-殼雙載藥.

此法大幅度提高了緩釋的效率，應(yīng)用范圍較廣，但設(shè)備較復(fù)雜，工藝參數(shù)不易控制.

4 總結(jié)與展望

相對傳統(tǒng)敷料而言，靜電紡絲制備的載藥緩釋敷料在臨床治療中有著很大的優(yōu)勢.雖然目前還不成熟，無法進行工業(yè)化生產(chǎn)，相信隨著靜電紡絲理論和技術(shù)的發(fā)展，載藥緩釋敷料必將走向市場，為皮膚損傷患者帶來福音.