皮膚惡性黑色素瘤預(yù)后的影響因素分析*

劉清，武峻申，戴志兵，籍素芝，江仁兵

（新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011）

皮膚惡性黑色素瘤（cutaneous malignant melanoma,CMM）是指腫瘤發(fā)病位于皮膚的惡性黑色素瘤（malignant melanoma, MM），在皮膚惡性腫瘤中約占3%[1-2]。中國MM的發(fā)病率持續(xù)升高，每年新增MM患者＞8 000例[3-5]。不同地區(qū)間MM的發(fā)病特點(diǎn)也存在差異，在東方的黃種人中，MM的發(fā)病部位多位于肢端，BRAF基因突變率約為24.3%[6]；而西方白種人多發(fā)于頭面部[7]，BRAF基因突變率達(dá)50%[8]。本研究從臨床出發(fā)，了解本地區(qū)CMM的患病特點(diǎn)，以解決預(yù)后評估的難題。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2009年1月-2015年12月新疆醫(yī)科大學(xué)第三臨床醫(yī)學(xué)院收治的153例CMM患者的臨床資料。預(yù)后指標(biāo)包括：性別、年齡、腫瘤潰瘍、腫瘤部位、腫瘤厚度、腫瘤分期、BRAF V600E突變、乳酸脫氫酶（lactate dehydrogenase, LDH）、中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值（neutrophil to lymphocyte ratio, NLR）、放療、干擾素治療。153例患者行手術(shù)切除，所有患者經(jīng)本院病理科確診為CMM。其中較完整的隨訪資料153例，隨訪率達(dá)83.2%。末次隨訪時(shí)間為2017年4月。

1.2 實(shí)驗(yàn)分組

153例CMM患者按11項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行分組。見表1。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，比較用Log-rank χ2檢驗(yàn)，預(yù)后影響因素的多因素分析采用Cox回歸模型，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 153例CMM患者分組情況

2 結(jié)果

2.1 生存曲線

共納入153例CMM患者，發(fā)病年齡7～91歲，中位年齡58.0歲。截止末次隨訪，本組死亡98例，死亡率為64.1%。153例CMM患者隨訪時(shí)間1～115個(gè)月，中位生存時(shí)間25個(gè)月，1、2、3、4和5年的生存率分別為81.7%、64.7%、49.9%、36.3%和23.2%。見圖1。

圖1 153例CMM患者的生存曲線

2.2 CMM患者的生存時(shí)間

2.2.1 單因素分析 采用Log-rank χ2檢驗(yàn)進(jìn)行單因素分析，發(fā)現(xiàn)11組預(yù)后指標(biāo)中，腫瘤潰瘍、腫瘤部位、腫瘤厚度、腫瘤分期、BRAF V600E突變、LDH、NLR是CMM影響患者生存時(shí)間的預(yù)后因素（χ2=29.870、7.252、58.048、136.788、5.049、33.453和 11.412，P=0.000、0.007、0.000、0.000、0.025、0.000和 0.001）。

2.2.2 多因素分析 采用Cox回歸模型對單因素分析的有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的7個(gè)預(yù)后指標(biāo)進(jìn)行多因素分析，并且將腫瘤厚度中＜1 mm和腫瘤分期中I期設(shè)為啞變量。結(jié)果顯示，腫瘤分期、腫瘤厚度、腫瘤潰瘍及NLR是影響CMM患者生存時(shí)間的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。見表 2。

2.3 預(yù)后綜合分析

對影響CMM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合分析，根據(jù)4組獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素的回歸系數(shù)b賦予各組預(yù)后影響因素具體分值。根據(jù)國內(nèi)外文獻(xiàn)賦分方式，以回歸系數(shù)b接近0.5的指標(biāo)賦值1分，接近1的指標(biāo)賦值2分，以此類推分別計(jì)算患者的綜合評分（見表3）[9-10]?；颊叩木C合評分為0～15分。根據(jù)綜合評分將153例CMM患者分為3組：低危組（總分0～4分）31例，中危組（總分5～9分）69例，高危組（總分10～15分）53例。低危組、中危組及高危組的中位生存時(shí)間分別為60、28和13個(gè)月，不同危險(xiǎn)組CMM患者的生存時(shí)間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=115.499；P=0.000）（見圖2）。3組CMM患者的3年生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=73.911，P=0.000）（見表4）。Ⅱ期各危險(xiǎn)組CMM患者的生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=13.558，P=0.000）（見圖3）；Ⅲ期各危險(xiǎn)組CMM患者的生存率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.009；P=0.045）（見圖4）。

表2 CMM患者預(yù)后影響因素的多因素Cox回歸分析參數(shù)

表3 變量賦值表

圖2 各危險(xiǎn)組患者的生存曲線

表4 各危險(xiǎn)組患者的生存情況

圖3 Ⅱ期各危險(xiǎn)組患者的生存曲線

圖4 Ⅲ期各危險(xiǎn)組患者的生存曲線

3 討論

多數(shù)CMM患者就診時(shí)已處于預(yù)后較差的晚期。本研究中153例CMM患者≥Ⅲ期占48.4%（Ⅲ期占27.5%，Ⅳ期占20.9%），高于歐美國家水平[11]。因此提高人們對CMM的認(rèn)知及早期治療是改善我國CMM患者預(yù)后的關(guān)鍵。

目前腫瘤分期、有無潰瘍、厚度是被報(bào)道最多的影響預(yù)后的因素[11-13]。原發(fā)灶厚度、有無潰瘍、有絲分裂率是MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因科研條件限制，本研究未將有絲分裂率納入預(yù)后分析，這也是本研究的局限。雖然本研究中，BRAF V600E突變不是CMM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但是有文獻(xiàn)證實(shí)通過檢測BRAF基因突變并采用靶向治療可提高M(jìn)M患者生存時(shí)間[14]。TURK等[15]的研究指出，CMM患者合并腫瘤潰瘍預(yù)示其出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)更高。WU等[16]通過對127例MM患者的研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)灶厚度≤2 mm患者的生存時(shí)間較＞2 cm患者延長。

本研究中，NLR＜3與NLR≥3患者的生存時(shí)間有較大差異，NLR也是影響CMM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有很多研究發(fā)現(xiàn)，升高的炎癥指標(biāo)NLR與MM患者的不良預(yù)后有相關(guān)性，并且NLR≥3的MM患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)將顯著提高[17-18]。本研究153例CMM患者中，炎癥指標(biāo)NLR≥3患者的生存時(shí)間較NLR＜3患者短，這也說明升高的炎癥指標(biāo)NLR與CMM患者預(yù)后較差的相關(guān)。ZARAGOZA等[19]也指出，在Ipilimumab治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者前，較高的炎癥指標(biāo)NLR（≥4）是MM生存率低的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。炎癥指標(biāo)NLR適合用于在臨床上需要輔助治療或不適合外科手術(shù)治療的患者進(jìn)行預(yù)后分析。

在CMM患者的診療過程中，往往具有一個(gè)或多個(gè)影響預(yù)后的因子，即使是同一分期的CMM患者預(yù)后也有較大差異，因此對于CMM患者預(yù)后的判斷仍需要更加簡單、綜合的手段。國內(nèi)外對影響MM患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行更深入的研究，并根據(jù)各因素對MM患者預(yù)后的影響程度進(jìn)行綜合分析[9-10]。KIM等[20]的研究結(jié)果顯示，年齡和腫瘤切除狀態(tài)為黏膜MM的獨(dú)立預(yù)后危險(xiǎn)因素，并根據(jù)患者危險(xiǎn)因素的數(shù)目進(jìn)行分組研究。

本研究將Ⅱ、Ⅲ期各危險(xiǎn)組CMM患者的生存時(shí)間進(jìn)行比較，同一分期中不同危險(xiǎn)組CMM患者的生存率有差異。結(jié)果表明，本研究采用的分析方式可簡單、綜合地反映CMM患者的預(yù)后，為臨床CMM患者的個(gè)體化治療和預(yù)后判斷提供參考。