老年男性2型糖尿病患者骨密度測定部位的選擇及影響因素初探

李翔 李圓園 龔燕平 劉敏燕 李春霖

解放軍總醫(yī)院 南樓內(nèi)分泌科，北京 100853

糖尿病是一種增齡性疾病，老年人群的患病率高達20%以上[1]。作為慢性代謝性疾病，糖尿病不僅存在糖、蛋白質(zhì)、脂肪等代謝的紊亂，也常伴有骨礦鹽代謝異常，發(fā)生骨數(shù)量或質(zhì)量的改變，增加了骨質(zhì)疏松和脆性骨折的患病風險[2]。因此，應(yīng)高度重視糖尿病尤其是老年糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的篩查、診斷和治療。使用雙能X線吸收測定法(Dual Energy X-ray Absorptiometry, DXA)測定腰椎、股骨頸或全髖部位的骨密度是診斷骨質(zhì)疏松公認的標準。由于老年患者受動脈硬化、軟組織硬化及骨質(zhì)增生等因素的影響，腰椎部位的骨密度不能客觀的反映骨丟失的程度。為探討能反映老年男性糖尿病患者骨丟失的敏感部位，我們對骨量正常的97例門診老年男性糖尿病患者按年齡進行分組，比較左側(cè)股骨頸、右側(cè)股骨頸、L1、L2、L3、L4部位的骨密度值及T值的差異，并就影響骨密度的相關(guān)危險因素進行了分析，旨在探討在老年男性2型糖尿病患者中能否找到一個或兩個更為有效的部位進行骨密度檢查，從而達到節(jié)約成本，提高檢查效率的目的。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年6月-2017年6月在解放軍總醫(yī)院老年內(nèi)分泌科門診1年間連續(xù)就診病例并符合納入標準的97例老年男性2型糖尿病患者為研究對象，納入標準：1)門診患者，年齡≥60歲；2)已診斷為2型糖尿病(WHO1999標準)；3)一年內(nèi)在我院進行過DXA檢查，腰椎及雙股骨頸骨密度測定骨量正常；4)患者自愿參加(愿意簽署知情同意書)。排除標準：患者不愿意簽署知情同意書；患者合并垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺、腫瘤等其他可影響骨代謝的繼發(fā)性疾病。診斷標準：2 型糖尿病采用1999年WHO頒布的糖尿病診斷標準。骨量正常參照WHO推薦的診斷標準: 使用DXA測量中軸骨骨密度，T值低于同性別、同種族健康成人的骨峰值1個標準差及以內(nèi)[3]。

1.2 觀察指標與方法

本研究為回顧性分析。查閱病歷，收集符合條件的受試者的臨床資料包括年齡、糖尿病病程、BMI、相關(guān)用藥史、Ca、P、ALP、FBG、PBG、HbA1c、BP、Tg、Tc、HDL-C、LDL-C、骨代謝指標[甲狀旁腺激素(Parathyroid hormone related peptide, PTH)、25(OH)D、骨鈣素、I型前膠原氨基端前肽(N terminal propeptides of type I procollagen, P1NP)、β-膠原降解產(chǎn)物(Beta-Crosslaps, β-CTX)]等。使用美國GE雙能X線骨密度儀進行腰椎及雙股骨的骨密度測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)采用SPSS20.0 統(tǒng)計軟件進行分析，連續(xù)變量采用均數(shù)±標準差表示，所有數(shù)據(jù)均進行正態(tài)分布檢驗。定量資料的多組間比較采用方差分析及SNK-q檢驗。采用Pearson相關(guān)性分析上述觀察指標與骨密度值有無相關(guān)性。使用Logistic回歸分析相關(guān)因素中對骨密度有影響的獨立危險因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同年齡組之間一般資料的比較

老年男性2型糖尿病且骨量正?；颊?7例，年齡60～96歲，平均(75.87±8.58)歲，糖尿病病程3～49年，平均(13.29±7.06)年。以10歲為間隔，根據(jù)年齡將患者分為三組，各組間一般資料的比較可見：糖尿病病程延長，血糖控制變差，三組間血壓、血脂等指標無統(tǒng)計學(xué)差異(見表1)。

表1 不同年齡組之間一般資料比較Table 1 Comparison of general data among different-age groups

表1 不同年齡組之間一般資料比較(續(xù))Table 1 Comparison of general data among different-age groups

2.2 不同年齡組之間骨代謝指標的比較

三組間血磷水平差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，60～69歲血磷水平明顯高于其余年齡段，血鈣、ALP、PTH、25(OH)D、骨鈣素、P1NP、β-CTX在各年齡段間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但可以看出隨年齡增加，骨代謝指標呈現(xiàn)先升高后降低的較小趨勢。(見表2)

表2 不同年齡組之間骨代謝指標的比較Table 2 Comparison of bone metabolism indexes among different-age groups

表2 不同年齡組之間骨代謝指標的比較(續(xù))Table 2 Comparison of metabolism index of bone among different-age groups(supplement)

2.3 不同年齡組間各部位骨密度值的比較

三組間左股骨頸骨密度值有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(見表3)，進一步進行各組間SNK-q檢驗兩兩比較可見，三組的左股骨頸骨密度值均處于不同子集中，表示每兩組間均有顯著差異，左股骨頸骨密度值隨年齡增大而降低(見表4)。隨著年齡的增長，右側(cè)股骨頸骨密度值有逐漸下降趨勢，但三組間比較未達到統(tǒng)計學(xué)差異。各年齡組間的腰椎骨密度值無明顯差異，80歲以上腰椎骨密度值有上升趨勢。

表3 不同年齡組間各部位骨密度值的比較Table 3 Comparison of bone mineral density in each measurement site among different-age groups

表4 左股骨頸骨密度 SNK-q檢驗兩兩比較結(jié)果Table 4 The SNK-q test of bone mineral density in the left femoral neck

2.4 不同年齡組間各部位骨密度測定T值的比較

三組間左股骨頸T值有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)(見表5)，進一步進行SNK-q檢驗兩兩比較可見，每兩組間T值差異有統(tǒng)計學(xué)意義，左股骨頸T值隨年齡增大而降低(見表6)。隨著年齡的增長，右股骨頸T值有逐漸下降趨勢，但三組間比較未達到統(tǒng)計學(xué)差異。各年齡組間的腰椎T值無明顯差異，80歲以上腰椎T值有上升趨勢。

表5 不同年齡組間各部位骨密度測定T值比較Table 5 Comparison of the T-value in each measurement site among different-age groups

表6 左股骨頸T值 SNK-q檢驗兩兩比較結(jié)果Table 6 The SNK-q test of the T-value in the left femoral neck

2.5 影響左股骨頸骨密度值的相關(guān)因素分析

表8 Logistic回歸分析結(jié)果Table 8 Results of the logistic regression analysis

將可能影響骨密度值的相關(guān)指標與左側(cè)股骨頸骨密度值進行Pearson相關(guān)性分析，結(jié)果顯示老年男性2型糖尿病患者的左側(cè)股骨頸骨密度與年齡、糖尿病病程、FBG、PBG、HbA1c、P、ALP、應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物呈負相關(guān)，與BMI呈正相關(guān)(見表7)。

表7 影響左側(cè)股骨頸骨密度值的相關(guān)因素分析Table 7 Analysis of the relevant factors affecting bone mineral density of the left femoral neck

2.6 影響左側(cè)股骨頸骨密度值的危險因素的Logistic回歸分析

把左側(cè)股骨頸骨密度值作為因變量，與骨密度有相關(guān)性的各因素作為自變量，進行Logistic回歸分析，結(jié)果顯示年齡、病程、HbA1c、使用噻唑烷二酮類藥物是加速骨量丟失的危險因素，體重為骨密度增加的保護因素(見表8)。

3 討論

2 型糖尿病患者骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病機制包括老年性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥[4]，表現(xiàn)為骨量減少、骨質(zhì)量受損、骨強度降低及脆性骨折的發(fā)生率增加。早期診斷及干預(yù)是減少糖尿病患者發(fā)生脆性骨折的重要策略。DXA作為準確性和精確度高，安全方便的檢測手段，被公認是骨密度測定的金標準。國際臨床骨密度測量學(xué)會指出，中軸骨DXA診斷骨質(zhì)疏松測量部位的選擇應(yīng)以腰椎正位、股骨頸、全髖中較低的T值為標準[5]。由于腰椎松質(zhì)骨的含量高于股骨頸，所以更容易反映出早期骨丟失的狀態(tài)，因此使用DXA測量腰椎部位可使早期骨質(zhì)疏松癥的檢出率更高[6]。但是隨著年齡的增長，軟組織和血管硬化加重、加之腰椎間盤退行性改變、骨質(zhì)增生及運動終板硬化癥等，導(dǎo)致男性腰椎骨密度的假性增高[7]，可能會漏診相當部分甚至是嚴重的骨質(zhì)疏松患者。吳青[8]等多項研究發(fā)現(xiàn)，80歲以上老年人的腰椎骨密度與其余年齡組相比下降幅度減小，甚至呈增加趨勢，且腰椎骨密度測定的骨丟失率明顯低于同年齡段股骨頸骨丟失率，導(dǎo)致對骨丟失的誤判。

張萌萌[9]、王亮[10]等學(xué)者為避免腰椎骨密度測量帶來的漏診，選擇測量非受力側(cè)前臂尺橈骨遠端三分之一處骨密度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)男性BMD峰值發(fā)生在30～39歲年齡段，峰值骨量過后，骨密度隨年齡增加呈明顯下降趨勢，80歲以上組骨密度下降最明顯。有學(xué)者提出左側(cè)肢體為非優(yōu)勢側(cè)，骨密度可能低于右側(cè)，采用左側(cè)股骨頸BMD值可以增加診斷的敏感性[11]，另有一些研究顯示髖部(特別是非優(yōu)勢側(cè))是糖尿病合并非創(chuàng)傷性骨折較常見的發(fā)生部位[12]。因此對于80歲以上老年患者建議使用非優(yōu)勢側(cè)股骨頸、髖部或前臂作為骨密度的測定部位。

眾多研究顯示在排除了跌倒等影響因素后，2型糖尿病患者的骨折風險依然增加[13]，但骨密度的下降并不明顯，這除了與糖尿病患者的骨質(zhì)量差有關(guān)外，是否與現(xiàn)行的診斷方法及測量部位有關(guān)呢？為了既能早期有效診斷，又能減少患者和醫(yī)務(wù)人員的負擔，本研究通過比較骨密度正常的老年男性2型糖尿病患者不同檢測部位的骨密度值，探討能否找到一個或兩個更為有效的部位進行骨密度檢查，從而達到節(jié)約成本，提高檢查效率的目的。通過對門診97例60～96歲老年男性2型糖尿病且骨量正常的患者進行各部位的T值及骨密度比較發(fā)現(xiàn)，不同年齡段間的左側(cè)股骨頸T值、骨密度值存在顯著的組間差異，且隨年齡增加而逐漸下降，而右側(cè)股骨頸的組間差異并不明顯。這些患者的腰椎T值、骨密度值無明顯差異，且80歲以上患者的腰椎T值、骨密度值呈上升趨勢。因此，本研究提示對老年男性2型糖尿病患者，左側(cè)股骨頸部位的骨密度測定能較好的反映骨量隨年齡的丟失程度。

評估老年糖尿病患者的骨代謝狀態(tài)除了選擇測定敏感部位的骨密度外，定期監(jiān)測骨轉(zhuǎn)換指標的變化也是至關(guān)重要的。本研究中不同年齡組之間的骨代謝指標比較顯示，隨著年齡增加，血磷水平呈下降趨勢，70～79歲組的ALP、骨鈣素、P1NP、β-CTX較低年齡段均有所上升，骨轉(zhuǎn)換活躍，而80歲以上組骨吸收和骨形成指標開始較前下降，骨轉(zhuǎn)換減慢，但主要以骨吸收為主。這些骨代謝指標特點也直接或間接反映了老年2型糖尿病患者骨代謝隨齡變化的病理過程。血清ALP約50%來源于成骨細胞，在一些病理過程中，骨轉(zhuǎn)換增加，成骨細胞活躍，使ALP水平增高，可作為疾病發(fā)生的早期征象及監(jiān)測骨質(zhì)疏松的病情變化。骨鈣素是反映骨形成的指標，其轉(zhuǎn)化過程迅速，可直接反映瞬間成骨細胞活性與數(shù)量變化。血清β-CTX是反映骨吸收指標，隨著年齡的增長，破骨細胞活性增加，骨量丟失加快，使骨吸收明顯強于骨形成，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥[14]。

老年男性2型糖尿病患者的骨密度與許多因素有關(guān)，且機制復(fù)雜。找到影響老年男性糖尿病患者的骨密度的相關(guān)因素，可以為早期預(yù)防、及時干預(yù)、減少骨質(zhì)疏松及骨折的發(fā)生提供一些臨床思路。本研究結(jié)果顯示年齡、病程、HbA1c、使用噻唑烷二酮類和左甲狀腺素鈉是加速骨量丟失的危險因素，體重為骨密度增加的保護因素。其可能的機制有：(1)高齡：老年患者易于出現(xiàn)鈣、磷的攝入不足及胃腸道的吸收減少，加之普遍存在的維生素D不足，甲狀旁腺功能處于活躍狀態(tài)，使骨吸收增加，骨密度減低。(2)較高的HbA1c和較長的病程：長期的高血糖狀態(tài)可使機體多系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。高血糖可引起滲透性利尿，使尿液中鈣、磷排泄增加，并減少腎小管對鈣、磷的重吸收，使血鈣水平降低，誘發(fā)甲狀旁腺激素分泌增加，增加骨鈣入血，使骨密度下降[15]。隨著糖尿病病程的延長，這種高糖高滲狀態(tài)越持久，發(fā)生骨質(zhì)疏松的風險也越大。高血糖還可使體內(nèi)形成糖基化終末產(chǎn)物 (glycosylated end products，AGEs)。骨基質(zhì)中產(chǎn)生的AGEs 使骨基質(zhì)發(fā)生變化，影響骨的質(zhì)量，增加骨的脆性。AGEs 可以作用于破骨細胞表面，使其分泌白細胞介素-1、白細胞介素-6、腫瘤壞死因子-α增加，提高破骨細胞活性，加速骨吸收[16]。(3)藥物因素：本研究顯示合并應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物為加速骨丟失的危險因素。既往關(guān)于藥源性骨質(zhì)疏松的研究[17]顯示，噻唑烷二酮類藥物(TZDs)可能誘導(dǎo)成骨細胞凋亡，促進破骨細胞分化，增加骨吸收。有數(shù)據(jù)顯示羅格列酮和吡格列酮均可增加骨折風險，這在絕經(jīng)后婦女及合用利尿劑的男性人群更為明顯。此外，質(zhì)子泵抑制劑、糖皮質(zhì)激素、利尿劑等多種藥物均可導(dǎo)致藥物相關(guān)性骨質(zhì)疏松的發(fā)生，因此在臨床工作中，對老年糖尿病患者應(yīng)謹慎選擇合并用藥的種類，對骨質(zhì)疏松的高危人群尤其需要避免使用增加骨丟失的藥物。(4)較低的BMI：本研究顯示老年男性糖尿病患者的BMI與骨密度呈正相關(guān)。骨骼作為人體承重的力學(xué)支架，隨體重增加骨骼所承受的應(yīng)力增加，具有促進骨形成，提高骨密度的作用。當然，體重對骨骼的保護作用主要源于骨骼本身和肌肉的重量。這也提示我們要注意老年糖尿病患者的營養(yǎng)和肌肉狀態(tài)，避免一味強調(diào)控制飲食、減輕體重帶來的肌少癥和骨丟失問題。

總之，要重視2型糖尿病患者的骨代謝狀況。對老年男性2型糖尿病患者建議應(yīng)該常規(guī)進行骨密度的測定。使用DXA進行股骨頸尤其是左側(cè)股骨頸骨密度的測定可以作為診斷和監(jiān)測治療效果比較可靠的部位。