2018年7月HIV學術(shù)研究亮點進展

自上世紀八十年代以來，艾滋病的流行已經(jīng)奪去超過3 400萬人的生命。據(jù)世界衛(wèi)生組織（ WHO）統(tǒng)計，2014年全世界有大約有3 700萬艾滋病毒（HIV）攜帶者，大約200萬為新增感染者。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發(fā)出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統(tǒng)造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發(fā)作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

在過去的7月份，有下面這些重大的HIV研究或發(fā)現(xiàn)。

1.新的HIV候選疫苗可安全地在健康人和猴子中誘導出強效的免疫反應

一項新的研究表明一種實驗性HIV-1候選疫苗具有良好的耐受性，并且在健康的成年人和恒河猴中產(chǎn)生可比較的強效免疫反應。此外，這種候選疫苗能夠讓猴子免受猿猴一人類免疫缺損病毒——一種類似于HIV的感染猴子的病毒——感染。相關研究結(jié)果于2018年7月6日在線發(fā)表在The Lancet期刊上。

根據(jù)一項涉及將近400名健康成年人的l/2a期臨床試驗（被稱作appROACH）的結(jié)果，一項2b期臨床試驗在非洲南部啟動，旨在確定這種HIV-1候選疫苗在2 600名有感染上HIV風險的女性中的安全性和有效性。在持續(xù)35年的全球HIV/AIDS流行病中，這是5種僅有的已進展到人體臨床療效試驗的實驗性HIV-1疫苗概念之一。

領導這項研究的美國哈佛醫(yī)學院醫(yī)學教授、貝斯以色列女執(zhí)事醫(yī)療中心病毒學與疫苗研究中心主任Dan Barouch博士說：“這些結(jié)果代表著一個重要的里程碑。這項研究表明這種由Ad26啟動疫苗和gp140增強HIV候選疫苗組成的鑲嵌疫苗在人體和猴子中誘導出在強度、動力學、表型和持久性上可比較的強效免疫反應，而且也會在猴子中提供67%的抗病毒攻擊作用。”

他補充道：“這些結(jié)果應當謹慎地加以解讀。開發(fā)HIV疫苗面臨的挑戰(zhàn)是前所未有的，而且誘導HIV特異性免疫反應的能力并不一定表明一種HIV疫苗將會保護人體免受HIV感染。我們熱切期待這項2b期臨床療效試驗（被稱作HVTN705，也被稱作Imhokodo）的結(jié)果，這些結(jié)果將決定著這種候選疫苗是否保護人類免受HIV感染?！?/p>

2.研究發(fā)現(xiàn)新的抗體可以防止HIV感染

全世界大多數(shù)新發(fā)HIV感染病例都是由于黏膜接觸HIV病毒而發(fā)生的。免疫球蛋白M（lgM）是免疫系統(tǒng)應對感染最先產(chǎn)生的抗體，IgM存在于循環(huán)系統(tǒng)和黏液中（分泌型IgM）。來自德克薩斯生物醫(yī)學研究所病毒學和免疫學系的科學家們對IgM在預防AIDS病毒感染中的作用進行了研究，相關研究成果于近日發(fā)表在《AIDS》上。

研究人員通過中和單克隆IgGl抗體33C6-IgGl獲得了重組多聚單克隆IgM，并在體外進行了測試。他們通過被動直腸給藥使恒河猴接受了重組IgM治療，隨后通過腸道給藥使這些恒河猴感染了猿人類免疫缺陷病毒（ simian-human inmunodeficiencv vlrus，SHIV，攜帶HIV-1衣殼基因）。

研究人員發(fā)現(xiàn)在體外33C6-lgM可以更有效地捕獲病毒，其抑制SHIV感染的IC50值顯著低于33C6-IgGl。這種IgM還展現(xiàn)出了更高的親和力和親合力。通過腸道給藥后，33C6-IgM成功阻止了4只感染高劑量SHIV的恒河猴發(fā)生病毒血癥（共6只），6只接受33C6-lgGl的恒河猴中的5只在其劑量高于33C6-lgM 5倍時才能達到相同效果，而所有的對照組都患上了嚴重的病毒血癥。用33C6-lgM被動免疫并突破感染的恒河猴，其自身中和抗體反應的早期發(fā)展非常明顯。

3.開發(fā)出新的化合物來靶向耐藥性HIV突變株

抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法有助于抑制HIV復制及其進展到獲得性免疫缺乏綜合征（AIDS，俗稱艾滋?。捎贖IV病毒不斷產(chǎn)生耐藥性，它們的有效性正在不斷下降。如今，在一項新的研究中，來自美國耶魯大學的研究人員證實他們新開發(fā)出的化合物要比美國FDA批準的藥物更好地維持對耐藥性HIV突變株的抵抗性。相關研究結(jié)果于2018年7月25日發(fā)表在eLife期刊上。

這些新化合物的作用機制是抑制一種被稱作逆轉(zhuǎn)錄酶的病毒酶，這種酶對HIV復制是至關重要的。這些研究人員報道病毒晶體結(jié)構(gòu)的高分辨率圖像顯示新丌發(fā)出的抑制劑結(jié)合到與這種逆轉(zhuǎn)錄酶的野生型和突變形式上。

論文第一作者、耶魯大學諾貝爾獎獲得者Thomas A.Steitz實驗室博士后研究員Yang Yang說，對這些結(jié)構(gòu)的研究和生化測定結(jié)果表明相比于現(xiàn)有的藥物，這些新的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑“能夠更好地呈現(xiàn)它們的形狀”來結(jié)合發(fā)生突變的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。

4.蛋白酶抑制劑會增加HIV伴心衰患者死亡率

HIV患者的心衰發(fā)生風險會增加。蛋白酶抑制劑（ Pls）與不良的心臟重塑和血管事件相關，但Pls在HIV伴心衰的患者中的使用情況尚不清楚。本研究的目的旨在比較HIV伴心衰患者接受包含Pls的治療和不包含PIs（ NPI）治療的臨床特征的差異。

本研究納入了394名接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的因心衰住院的HIV患者（平均年齡60±9.5歲，女性占47%，CD4計數(shù)292±206個/mm3），其中145名（37%）患者接受了PI治療，249名（ 63%）患者接受NPI治療，主要終點事件是心血管死亡率，次要終點事件是30天心衰再住院率。分析結(jié)果顯示，接受PI治療的患者發(fā)生高血脂、糖尿病和冠心病的比例更高，肺動脈收縮壓（PASP）更高，左室射血分數(shù)更低。隨著隨訪時間延長，接受PI治療患者的心血管死亡率更高（35%vs.17%；p<0.001），30天心衰再住院率更高（68%vs.34%；p<0.001）。預測心血管死亡率增高的因素包括PI、冠心病、PASP和免疫抑制。

本研究結(jié)果顯示，在HIV伴心衰的患者中，蛋白酶抑制劑的使用會增加高血脂、糖尿病和冠心病的發(fā)病風險，增加心血管死亡率。

5.抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物預防和治療成人HIV感染

2018年7月，國際抗病毒學會-USA （IAS-USA）發(fā)布了抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物預防和治療成人HIV感染建議，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物是HIV感染預防和管理的基石，本文是對2016年IAS-USA建議的更新，主要內(nèi)容涉及抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的開始、何時以及如何切換、實驗室監(jiān)測等。

這些新化合物的作用機制是抑制一種被稱作逆轉(zhuǎn)錄酶的病毒酶，這種酶對HIV復制是至關重要的。這些研究人員報道病毒晶體結(jié)構(gòu)的高分辨率圖像顯示這些新丌發(fā)出的抑制劑結(jié)合到與這種逆轉(zhuǎn)錄酶的野生型和突變形式上。

論文第一作者、耶魯大學諾貝爾獎獲得者ThomasA.Steitz實驗室博士后研究員Yang Yang說，對這些結(jié)構(gòu)的研究和生化測定結(jié)果表明相比于現(xiàn)有的藥物，這些新的逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑“能夠更好地呈現(xiàn)它們的形狀”來結(jié)合發(fā)生突變的HIV逆轉(zhuǎn)錄酶。（來源：成都市恐艾干預中心）