硫氮卓酮配合胺碘酮與單用胺碘酮對(duì)急性陣發(fā)性心房纖顫復(fù)律效果的比較

楊建坤 趙麗 韓凌 王平 王泊雅 劉士力 李京 張穎 尹月秋

1首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院1急診科，2心內(nèi)科（北京100038）

心房顫動(dòng)簡(jiǎn)稱房顫（atrial fibrillation，AF）。房顫分型[1]：（1）初診房顫：初次發(fā)現(xiàn)房顫，無(wú)論持續(xù)時(shí)間和房顫癥狀是否出現(xiàn)及嚴(yán)重性；（2）陣發(fā)性房顫：通常持續(xù)≤48 h，常自發(fā)終止；持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)者可達(dá)7 d，7 d內(nèi)復(fù)律，也歸為陣發(fā)性房顫。（3）持續(xù)性房顫：持續(xù)時(shí)間超過(guò)7 d；（4）長(zhǎng)程持續(xù)性房顫：擬采用節(jié)律控制措施，持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年；（5）永久性房顫：房顫被患者和醫(yī)生接受，放棄節(jié)律控制治療。成年人群房顫的發(fā)生率約為[2]1～2%，其中陣發(fā)性、持續(xù)性、永久性房顫分別占33.7%、16.7%、49.5%。急性陣發(fā)性快速心室率心房纖顫（簡(jiǎn)稱急性房顫）是急診最常見(jiàn)的急性心律失常之一，不少患者常為癥狀發(fā)作性，數(shù)日至數(shù)年發(fā)作一次，易反復(fù)發(fā)作，長(zhǎng)期服藥預(yù)防發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)及獲益目前沒(méi)有定論[3]。對(duì)陣發(fā)性房顫指南[4]推薦急診復(fù)律或控制心室率以改善癥狀；急診復(fù)律為最佳選擇，可避免后續(xù)或（和）長(zhǎng)期抗凝治療（2016年歐洲房顫管理指南建議對(duì)CHA2DS2?VASc評(píng)分男性≥2分、女性≥3分者需啟動(dòng)長(zhǎng)期抗凝）。胺碘酮為臨床常用及指南推薦復(fù)律藥物，但起效緩慢，患者常急診滯留時(shí)間較長(zhǎng)或在48 h復(fù)律時(shí)間窗內(nèi)轉(zhuǎn)復(fù)失敗。硫氮卓酮為指南推薦[5]控制心室率藥物之一，與胺碘酮相比有較快的心室率控制效果，但無(wú)轉(zhuǎn)復(fù)竇律作用，尋找快速轉(zhuǎn)復(fù)方法是臨床醫(yī)師的迫切需求。臨床發(fā)現(xiàn)急性房顫轉(zhuǎn)復(fù)竇律前大多心室率控制較慢后才能復(fù)律；筆者前期小規(guī)模觀察發(fā)現(xiàn)急性房顫首先用硫氮卓酮控制心室率后部分患者自動(dòng)復(fù)律；部分未復(fù)律者此時(shí)再伍用胺碘酮可較快復(fù)律，總體復(fù)律時(shí)間似乎短于單用胺碘酮組，且未見(jiàn)明顯副作用，故推測(cè)二者配合應(yīng)用在48 h復(fù)律時(shí)間窗內(nèi)復(fù)律成功率或復(fù)律所需時(shí)間將優(yōu)于單用胺碘酮，此治療嘗試既往較少報(bào)道。

本研究用前瞻性、單盲、隨機(jī)方法，探討硫氮卓酮配合胺碘酮對(duì)急性房顫復(fù)律效果是否優(yōu)于單用胺碘酮法。

1 資料與方法

1.1 一般資料2016年5月至2017年11月，以在首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院急診科就診發(fā)作48 h內(nèi)心室率大于100次/min急性快速心室率心房纖顫患者為研究對(duì)象，以硫氮卓酮配合胺碘酮為觀察組，單用胺碘酮為對(duì)照組，按隨機(jī)對(duì)照原則納入試驗(yàn)。該研究已由首都醫(yī)科大學(xué)附屬?gòu)?fù)興醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)通過(guò)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)作48 h內(nèi)心室率大于100次/min急性快速心室率房顫（心電圖診斷）患者。（2）年齡≥18歲。（3）既往無(wú)嚴(yán)重肝腎功能不全，目前無(wú)呼吸衰竭、無(wú)發(fā)熱。（4）既往無(wú)明確嚴(yán)重心臟瓣膜病，無(wú)現(xiàn)癥甲亢。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）此次房顫發(fā)作≥48 h或時(shí)間無(wú)法考證者。（2）病態(tài)竇房結(jié)綜合癥患者。（3）嚴(yán)重收縮功能不全心力衰竭者。（4）低血壓者BP≤90/60 mmHg。（5）合并預(yù)激綜合征者。（6）需急診PCI者。（7）妊娠。（8）對(duì)硫氮卓酮、胺碘酮任何一種藥物過(guò)敏者。

1.2 資料收集

1.2.1 收集資料與分組所有患者均迅速完成心電圖、心肌酶、hs?cTNT、BNP、電解質(zhì)等檢查，聽(tīng)診肺部有無(wú)明顯濕羅音，叩診有無(wú)心界明顯增大，未聞明顯心臟瓣膜雜音等，評(píng)估有無(wú)嚴(yán)重心功能不全臨床表現(xiàn)及需急診PCI指征。無(wú)抗凝禁忌者按體重質(zhì)量給予低分子肝素皮下注射抗凝，糾正電解質(zhì)紊亂等，心肌缺血者可適當(dāng)給予硝酸酯類等藥物。收集年齡、性別、既往是否有房顫，高血壓、冠心病，糖尿病、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、腦梗死史等，記錄此次房顫發(fā)作至就診時(shí)間、就診后立即行心電圖檢查，監(jiān)測(cè)生命體征。以隨機(jī)對(duì)照原則分為觀察組及對(duì)照組。

1.2.2 治療方案觀察組給予硫氮卓酮（商品名合貝爽）10～20 μg/（kg·min）持續(xù)泵注，同時(shí)給予胺碘酮（商品名可達(dá)龍）150 mg靜脈推注，繼續(xù)1 mg/min靜脈泵注，1 h后心室率仍大于100次/min則再次給予胺碘酮75 mg靜脈推注，維持1 mg/min靜脈泵注，在心室率低于60次/min時(shí)暫停硫氮卓酮。對(duì)照組給予胺碘酮150 mg靜脈推注，繼續(xù)1 mg/min靜脈泵注，1 h后心室率仍大于100次/min則再次給予胺碘酮75 mg靜脈推注，維持1 mg/min靜脈泵注。持續(xù)心電監(jiān)測(cè)，每5 min測(cè)量血壓一次。治療終點(diǎn)指標(biāo)：主要指標(biāo)：成功轉(zhuǎn)復(fù)為竇性心律；或超過(guò)48 h復(fù)律時(shí)間窗。次要指標(biāo)：嚴(yán)重低血壓BP≤80/50 mmHg，或有臨床不耐受癥狀。

1.2.3 觀察指標(biāo)（1）記錄初始心室率、血壓、發(fā)作至就診時(shí)間；（2）記錄心率降至90次/min時(shí)間；（3）記錄在急性房顫發(fā)作48 h時(shí)間窗內(nèi)成功復(fù)律例數(shù)，記錄用藥至復(fù)律時(shí)間；（4）記錄有無(wú)胸悶、胸痛、頭痛、頭暈等不良事件；記錄復(fù)律后常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖；（5）記錄復(fù)律后血壓，心率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以表示，行兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)，百分比表示率，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入患者一般資料滿足納入標(biāo)準(zhǔn)患者146例，剔除8例未嚴(yán)格按照試驗(yàn)治療措施患者，其中4例治療中自動(dòng)離院，4例住院后更改治療方案，共138例納入分析，其中觀察組42例，對(duì)照組96例。

組間基礎(chǔ)資料：性別，年齡，既往房顫、高血壓、冠心病、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病（COPD）、腦梗死史，來(lái)診時(shí)心率、血壓、發(fā)作至就診時(shí)間、BNP兩組間相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 患者基線一般臨床資料Tab.1 Demographics and clinical data of patients ±s

表1 患者基線一般臨床資料Tab.1 Demographics and clinical data of patients ±s

t（χ2）值基線資料男性[例（%）]年齡（歲）發(fā)作時(shí)間（h）BNP（pg/mL）來(lái)時(shí)心率（次/min）初收縮壓（mmHg）初舒張壓（mmHg）房顫史[例（%））高血壓史[例（%）]糖尿病史[例（%）]冠心病史[例（%）]COPD史[例（%）]腦卒中史[例（%）]觀察組（n=42）13（30.95）75.96±1.92 4.57±1.02 258.03±56.49 129.93±3.34 130.11±4.58 79.68±2.70 30（71.43）31（73.81）12（28.57）13（30.95）3（7.14）1（2.38）對(duì)照組（n=96）45（46.88）75.11±1.19 2.66±0.46 236.15±37.16 125.80±2.85 128.91±2.79 76.75±1.83 61（63.54）69（71.88）26（27.08）26（27.08）4（4.16）4（4.16）3.042-0.379-1.708-0.324-0.926-0.223-0.900 0.809 0.055 0.032 0.216 0.537 0.216 P值0.094 0.706 0.096 0.748 0.358 0.824 0.372 0.437 0.815 0.839 0.684 0.435 0.684

2.2 有效性及安全性

2.2.1 有效性觀察組95.24%患者（40/42例）成功轉(zhuǎn)復(fù)，對(duì)照組95.83%患者（92/96例）成功轉(zhuǎn)復(fù)，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.910，P＞0.25）。兩組復(fù)律時(shí)間比較：觀察組為（7.41±1.03）h，對(duì)照組為（7.57± 0.74）h，兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.903）。兩組間心率降至90次/min時(shí)間：觀察組為（113±19）min，對(duì)照組為（183±16）min，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.006）。復(fù)律時(shí)舒張壓：觀察組（63.90±1.77）mmHg低 于 對(duì) 照 組（71.63 ± 1.73）mmHg（P＝0.003）。復(fù)律時(shí)心率，復(fù)律時(shí)收縮壓對(duì)照組與觀察組相比兩組無(wú)明顯差異。見(jiàn)表2。

2.2.2 安全性觀察組及對(duì)照組均有部分患者有暫時(shí)性心動(dòng)過(guò)緩，但兩組均未見(jiàn)明顯副作用，無(wú)胸悶、胸痛、頭痛、頭暈等不良事件，無(wú)臨床不耐受病例。

表2 硫氮卓酮配合胺碘酮與單用胺碘酮成功復(fù)律患者復(fù)律時(shí)指標(biāo)Tab.2 Patients of cardioversion were used Diltiazem cooperates Amiodarone or Amiodarone alone index ±s

表2 硫氮卓酮配合胺碘酮與單用胺碘酮成功復(fù)律患者復(fù)律時(shí)指標(biāo)Tab.2 Patients of cardioversion were used Diltiazem cooperates Amiodarone or Amiodarone alone index ±s

指標(biāo)復(fù)律成功率[例/例（%）]復(fù)律用時(shí)（h）癥狀緩解時(shí)間（min）復(fù)律心率（次/min）復(fù)律后收縮壓（mmHg）復(fù)律后舒張壓（mmHg）觀察組（n=40）40/42（95.23）7.41±1.03 113±19 62.60±1.90 119.37±3.10 63.90±1.77對(duì)照組（n=92）92/96（95.83）7.57±0.74 183±16 63.00±1.09 123.49±1.69 71.63±1.73 t（χ2）值0.910-0.123 2.828 0.183 1.168 3.124 P值0.401 0.903 0.006 0.856 0.249 0.003

3 討論

房顫一旦發(fā)生可致心排量下降及血栓形成，心排量下降可致心功能不全，心絞痛，低血壓等；心房血栓脫落可致腦卒中及其它部位栓塞[6]。房顫患者發(fā)生卒中[7]可造成長(zhǎng)期致殘或死亡，房顫持續(xù)數(shù)小時(shí)就會(huì)發(fā)生心房電重構(gòu)及心房?jī)?nèi)附壁血栓形成。房顫臨床治療目標(biāo)是減輕癥狀和預(yù)防嚴(yán)重并發(fā)癥，主要包括：抗凝及基礎(chǔ)疾病治療；控制心室率以減輕患者的癥狀；轉(zhuǎn)復(fù)竇律。發(fā)生48 h內(nèi)房顫，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律為最佳選擇。房顫持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律越困難，成功率越低，轉(zhuǎn)復(fù)后也不易維持竇律。復(fù)律方法包括電復(fù)率、抗心律失常藥物或射頻消融治療。電復(fù)律和射頻消融為有創(chuàng)操作，消融費(fèi)用昂貴，成功率尚不令人滿意，對(duì)于大多數(shù)房顫，抗心律失常藥物復(fù)律仍然是首選[8?9]。

胺碘酮是2012、2016ESC房顫管理指南推薦復(fù)律藥物，是以Ⅲ類抗心律失常藥作用為主的心臟多離子通道阻滯劑，兼具Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類抗心律失常電生理作用，包括輕度阻斷去極化時(shí)的鈉通道、阻斷復(fù)極時(shí)鉀離子通道及鈣離子通道發(fā)揮作用；此外，還具有非競(jìng)爭(zhēng)性阻斷α和β受體，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈，增加血流量，減少心肌耗氧、擴(kuò)張外周動(dòng)脈、降低外周阻力等作用。2012、2016ESC房顫管理指南推薦β?阻滯劑，硫氮卓酮，地高辛，胺碘酮等為控制心室率藥物（ⅠB類推薦）。硫氮卓酮為慢鈣通道阻滯劑[10]，在動(dòng)作電位時(shí)相2與慢鈣通道結(jié)合，阻滯鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，延長(zhǎng)房室結(jié)有效不應(yīng)期及相對(duì)不應(yīng)期，減慢房室結(jié)傳導(dǎo)；已有研究顯示硫氮卓酮較胺碘酮有較快控制心室率作用[11]。

多數(shù)報(bào)道[12?13]對(duì)急性陣發(fā)性房顫復(fù)律的成功率60%～90%左右，有10%～40%患者常在48 h復(fù)律時(shí)間窗內(nèi)無(wú)法轉(zhuǎn)復(fù)，原因?yàn)榘返馔鹦л^慢。硫氮卓酮雖較胺碘酮有較快的心室率控制效果，但無(wú)轉(zhuǎn)復(fù)竇律作用，另有部分醫(yī)師擔(dān)心硫氮卓酮安全性而限制其臨床應(yīng)用，如誘發(fā)心衰加重等，但指南已明確說(shuō)明左室EF≥40%為ⅠB類推薦，并被國(guó)內(nèi)實(shí)踐證實(shí)對(duì)收縮功能保留的心衰安全[14-15]。由于目前單一藥物應(yīng)用具有局限性，因此考慮將兩種優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的藥物聯(lián)合應(yīng)用，取長(zhǎng)補(bǔ)短，以發(fā)揮更好的效果。國(guó)外研究[16]伊布利特與胺碘酮聯(lián)合應(yīng)用轉(zhuǎn)復(fù)快速房顫或房撲顯示復(fù)律成功率提高，安全性尚可，為本研究提供了理論基礎(chǔ)；另筆者前期觀察性試驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)硫氮卓酮聯(lián)合胺碘酮治療急性房顫有明顯不良反應(yīng)促進(jìn)了本臨床試驗(yàn)的實(shí)施。

本研究顯示：硫氮卓酮配合胺碘酮治療陣發(fā)性急性快速心室率心房纖顫在經(jīng)過(guò)選擇的患者群安全可行，盡管部分患者有心動(dòng)過(guò)緩出現(xiàn)，但并沒(méi)有觀察到胸痛、胸悶、喘憋、頭暈、頭痛等心腦供血不足臨床表現(xiàn)，均為暫時(shí)性，停藥或減量后自行恢復(fù)；硫氮卓酮配合胺碘酮治療陣發(fā)性急性快速心室率房顫可以盡快緩解患者心悸、胸悶等癥狀，縮短患者不適時(shí)間及減少心絞痛、心功能不全、低血壓等并發(fā)癥發(fā)生的概率；硫氮卓酮配合胺碘酮治療陣發(fā)性急性快速心室率心房纖顫未觀察到有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的復(fù)律成功率或復(fù)律所需用時(shí)的減少，說(shuō)明復(fù)律效果仍只與胺碘酮有關(guān)；本試驗(yàn)患者復(fù)律成功率總體較高，在95%左右，可能與患者篩選群體有關(guān)；患者復(fù)律時(shí)收縮壓未見(jiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，舒張壓聯(lián)合治療組偏低，考慮與硫氮卓酮減慢心室率同時(shí)兼具一定降壓作用有關(guān)，但未觀察到明顯臨床意義。

綜上所述，硫氮卓酮配合胺碘酮治療陣發(fā)性急性快速心室率心房纖顫臨床可行，可以盡快緩解患者心悸、胸悶等癥狀；但復(fù)律所需時(shí)間及成功率與單用胺碘酮無(wú)差別；硫氮卓酮配合胺碘酮或單用胺碘酮均具有較高急性房顫復(fù)律成功率。