Dupilumab治療成人中重度特應(yīng)性皮炎有效性和安全性的系統(tǒng)評價

陳昆 黃婷 羅宏麗 夏恒杰

1西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院藥學部（四川瀘州646000）；2西南醫(yī)科大學附屬口腔醫(yī)院修復科（四川瀘州646000）；3內(nèi)江市第二人民醫(yī)院藥劑科（四川內(nèi)江 641000）

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性復發(fā)性的炎癥性皮膚病，其特征是以Th2為主介導的免疫異常和皮膚屏障功能障礙，通常伴有金黃色葡萄球菌和馬拉色菌定植，AD患者往往伴有劇烈瘙癢，導致患者出現(xiàn)失眠、焦慮、抑郁等，嚴重影響患者生存質(zhì)量[1?4]。AD全球發(fā)病率為1%～20%，通常初發(fā)于嬰兒期，2012年我國上海地區(qū)流行病學調(diào)查顯示，3～6歲兒童患病率達8.3%（男8.5%、女 8.2%）[5?6]。Dupilumab 是一種全人源化單克隆抗體，靶向白細胞介素4受體α亞基，抑制IL?4 和IL?13的信號，驅(qū)動Th2免疫響應(yīng)[7?11]。早期的臨床研究[7，11?15]表明：Dupilumab 對 AD、哮喘、慢性鼻竇炎等特應(yīng)性疾病均有一定治療效果，Dupil?umab也是唯一在治療AD方面擁有Ⅲ期臨床試驗數(shù)據(jù)的生物制劑。目前國內(nèi)外均無Dupilumab治療AD的相關(guān)系統(tǒng)評價證據(jù)的支持，本文采用系統(tǒng)評價方法對Dupilumab治療AD的療效和安全性進行評價分析，為臨床合理用藥提供相關(guān)證據(jù)基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型隨機對照試驗，僅限中英文文獻。

1.1.2 研究對象（1）年齡＞18周歲，性別、人種不限，不能通過局部治療進行充分控制，或者對于那些局部治療不合適的；（2）有3年或以上慢性特應(yīng)性皮炎病史；（3）濕疹面積和嚴重程度指數(shù)（EA?SI）在篩查時為12分或以上，基線時為16分或以上；（4）篩查和基線時，研究者整體評分（IGA）為3分或以上；（5）參與篩查和基線時為體表面積的10%以上。

1.1.3 干預措施試驗組：皮下注射Dupilumab 300 mg，每周1次，療程16周。對照組：皮下注射安慰劑，每周1次，療程16周。

1.1.4 結(jié)局指標（1）濕疹面積及嚴重程度指數(shù)緩解75%（EASI?75）；（2）濕疹面積及嚴重程度指數(shù)緩解50%（EASI?50）；（3）IGA＝0或1；（4）疼痛數(shù)字評分（NRS）降低≥3分；（5）不良反應(yīng)發(fā)生率；（6）嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標準（1）綜述性文獻；（2）動物實驗或基礎(chǔ)研究；（3）重復發(fā)表的研究；（4）個案或者病例報道；（5）數(shù)據(jù)無法提取的文獻。

1.2 檢索策略通過計算機檢索PubMed、EM?base、Medline、CochranLibrary、CNKI、維普、萬方等數(shù)據(jù)庫，檢索年限均從建庫至2017年4月1日。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫擬定相應(yīng)的檢索策略，并對納入文獻的參考文獻進行篩選。英文檢索詞包括：Dupilumab，atopic dermatitis；中文檢索詞包括：Du?pilumab，特應(yīng)性皮炎。

1.3 資料提取和質(zhì)量評價2名研究人員獨立進行文獻篩選、數(shù)據(jù)提取、納入研究質(zhì)量評價并交叉核對，如遇分歧可相互討論或請第3位研究員協(xié)助解決。料提取內(nèi)容包括：納入研究基本情況、研究對象基線數(shù)據(jù)（包括年齡、性別、試驗組和對照組病例數(shù)、干預措施、結(jié)局指標、失訪、不良反應(yīng)等）以及Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.0.2版[16]中文獻質(zhì)量評價的相關(guān)指標（包括隨機分配方法、盲法、分配方案、選擇性報告研究結(jié)果、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性等）。

1.4 統(tǒng)計學方法二分類變量指標則采用比值比（odds ratio，OR）、相對危險度（relative risk，RR），數(shù)值變量指標則可選用均數(shù)差（mean difference，MD）或標準化均數(shù)差（standardized mean difference，SMD），各效應(yīng)量均以95%CI表示。異質(zhì)性檢驗結(jié)果P＞0.10，可認為多個同類研究不存在異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（fixed effect model）計算合并統(tǒng)計量；當異質(zhì)性檢驗為P≤0.10，首先分析為什么會導致異質(zhì)性，考慮如設(shè)計方案、測量方法、用藥劑量、用藥方法、年齡、性別、療程長短、病情輕重等是否相同。由這些原因引發(fā)的異質(zhì)性可用亞組分析（subgroup analysis）來做合并統(tǒng)計量的計算。若這些方法分析和處理后，多個同類研究的結(jié)果仍然有異質(zhì)性，可采用隨機效應(yīng)模型（random effect model）來計算合并統(tǒng)計量。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果初步檢索到40篇相關(guān)文獻（其中英文文獻33篇，中文文獻7篇），根據(jù)納入排除標準，初步排除不符合要求（動物實驗、綜述、非隨機對照試驗、非中英文及無具體實質(zhì)內(nèi)容等）的文獻后得到14篇。然后仔細閱讀全文，進一步篩除11篇不符合納入標準的文獻，最終納入3篇文獻[7，12，14]，共包含4個隨機對照實驗研究。

2.2 納入研究基本情況共納入4個隨機對照實驗研究，均以英語發(fā)表，發(fā)表時間為2014?2016年，所有研究均為多中心、雙盲、隨機對照試驗，納入研究基本情況見表1。

2.3 納入研究偏倚風險評估結(jié)果2位評價員按Cochrane協(xié)作網(wǎng)偏倚風險評價標準，對納入的4個RCT研究進行獨立的質(zhì)量評價，偏倚風險評估結(jié)果見表2，偏倚風險見圖1。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 EASI?753 個研究[7，12]報道了達到 EASI?75的患者數(shù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2＝0.33，P＝0.85＞0.1，I2＝0%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：Dupilum?ab組達到EASI?75的患者數(shù)顯著多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝3.83，95%CI（3.03，4.85），P＝0.000 01]。Meta分析結(jié)果見圖2。

2.4.2 EASI?503個研究[7，12]報道了達到了EASI?50的患者數(shù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2＝0.48，P＝0.79＞0.1，I2＝0%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：Dupilum?ab組達到EASI?50的患者數(shù)顯著多于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝2.59，95%CI（2.20，3.06），P＜0.000 01]。Meta分析結(jié)果見圖3。

表1 納入研究基本情況Tab.1 Baseline data of included studies

表2 納入研究偏倚風險評估結(jié)果Tab.2 Risk of bias assessment of included studies

圖1 納入研究偏倚風險圖Fig.1 Risk of bias in included studies

2.4.3 IGA4個研究[7，12，14]均報道了患者IGA評分＝0或1的患者數(shù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2＝3.29，P＝0.35＞0.1，I2＝9%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：Dupil?umab組IGA評分＝0或1的患者數(shù)顯著多于于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝4.41，95%CI（3.29，5.90），P＜0.000 01]。Meta分析結(jié)果見圖4。

2.4.4 NRS3個研究[12，14]報道了NRS降低≥3分的患者數(shù)，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2＝3.86，P＝0.14＞0.1，I2＝48%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：Dupilumab組NRS評分減低≥3分的患者明顯多于與安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝3.56，95%CI（2.82，4.49），P＜0.000 01]。Meta分析結(jié)果見圖5。

2.4.5 不良反應(yīng)發(fā)生率4個研究[7，12，14]均報道了患者不良反應(yīng)發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2＝2.71，P＝0.44＞0.1，I2＝0%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：Dupil?umab組不良反應(yīng)發(fā)生率與安慰劑組比較差異無統(tǒng)計學意義[MD＝0.99，95%CI（0.92，1.06），P＝0.75]。Meta分析結(jié)果見圖6。

圖2 EASI?75的Meta分析結(jié)果Fig.2 Forest plots of EASI?75

圖3 EASI?50的Meta分析結(jié)果Fig.3 Forest plots of EASI?50

圖4 IGA比較的Meta分析結(jié)果Fig.4 Forest plots of IGA

圖5 NRS比較的Meta分析結(jié)果Fig.5 Forest plots of NRS

2.4.6 嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率4個研究[7，12，14]均報道了患者嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率，異質(zhì)性檢驗結(jié)果：χ2＝3.18，P＝0.36＞0.1，I2＝6%，可認為各項研究具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示：Dupilumab組嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于安慰劑組，差異有統(tǒng)計學意義[MD＝0.34，95%CI（0.18，0.65），P＝0.001]。Meta分析結(jié)果見圖7。

圖6 不良反應(yīng)發(fā)生率比較的Meta分析結(jié)果Fig.6 Forest plots of adverse reactions

3 討論

AD治療的原則主要是恢復皮膚的正常濕度、尋找和去除誘因、止癢和減輕皮損的炎癥反應(yīng)，同時對AD患者及家屬的健康教育、保證患者良好的心態(tài)以及合理飲食也是治療的重要方面[20]。目前，臨床用于治療AD的藥物主要分為外用治療藥物和全身系統(tǒng)治療藥物。外用治療藥物主要包括外用糖皮質(zhì)激素（如氫化可的松乳膏、曲安奈德乳膏、鹵米松乳膏等）、鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑（如他克莫司乳膏等）以及外用抗微生物制劑；全身系統(tǒng)藥物包括抗組胺藥、系統(tǒng)抗感染藥物、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。此外，隨著生物制劑在臨床中的逐漸應(yīng)用，其更高的針對性和安全性，成為AD治療新的研究方向。本研究評價的dupilumab就屬于新型的用于全身系統(tǒng)治療AD的生物制品，Meta分析結(jié)果顯示：Dupilumab對AD患者的EASI?75、EASI?50、IGA、NRS降低程度等均比較顯著，提示Dupilumab能顯著減小AD患者濕疹面積和嚴重程度，改善患者的瘙癢、疼痛等臨床癥狀，同時減輕患者的焦慮和抑郁狀態(tài)。此外，dupilumab的不良事件發(fā)生率與安慰劑相似，大多數(shù)不良反應(yīng)為輕度或中度，最常見的不良反應(yīng)是鼻咽炎和頭痛，但時持續(xù)時間都比較短；嚴重不良反應(yīng)罕見，患者耐受性好。

《中國特應(yīng)性皮炎診療指南（2014版）》[3]推薦局部外用糖皮質(zhì)激素是AD治療的一線藥，但長期大面積使用激素易產(chǎn)生皮膚和各系統(tǒng)的不良反應(yīng)，且部分患者對外用糖皮質(zhì)激素存在抵抗心理。雖然全身的系統(tǒng)治療可能比局部用藥更有效，但由于其潛在的毒性和不良反應(yīng)使其在臨床應(yīng)用中也受到限制[21?23]。Dupilumab 治療AD 療效確切，安全性好，每周僅需用藥1次，可增加患者依從性，可作為臨床治療AD新的選擇。但由于其在國內(nèi)沒有上市，缺乏我國AD患者用藥的相關(guān)數(shù)據(jù)，且價格相對昂貴，因此臨床應(yīng)用需慎重。

綜上，dupilumab目前建議用于局部外用或全身系統(tǒng)治療無效或不能耐受的患者，推薦用法用量為300 mg皮下注射，每周1次。雖然本文納入的研究文獻質(zhì)量高，樣本量大，但仍然存在以下局限：（1）所納入的文獻均為英文形式發(fā)表的文獻，而沒有納入以其他語言形式發(fā)表的相關(guān)文獻，因此可能存在一定的發(fā)表偏倚。（2）納入的研究主要是在美國、加拿大、歐洲等國家和地區(qū)開展，目前尚缺乏與中國人群相關(guān)的臨床研究，存在一定的地域局限性。（3）本研究結(jié)果針對成人中度至重度AD，缺乏對輕度AD和兒童患者的評價分析。因此，需謹慎對待本文的研究結(jié)果。