短期口服中等劑量的醋酸潑尼松片對合并有慢性腎病1～3期的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的療效與安全性

胡秋俠 李博 譚錦輝 吳系美 佘若男 胡建云 黃進(jìn)娣

深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院1內(nèi)五（風(fēng)濕免疫及腎內(nèi)科）區(qū)，2風(fēng)濕免疫科（廣東深圳518109）

在我國，痛風(fēng)已經(jīng)由過去的少見病逐漸成為常見病[1]。痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，可以造成受累關(guān)節(jié)附近的骨質(zhì)破壞，還與泌尿系結(jié)石形成、糖尿病及冠心病等發(fā)病密切相關(guān)[2]。研究已經(jīng)證實(shí)，許多痛風(fēng)患者的發(fā)病與患者的高尿酸血癥密切相關(guān)。而高尿酸血癥已被證實(shí)是腎結(jié)石的常見的病因之一，病程較久的嚴(yán)重腎結(jié)石很容易引起腎積水甚至腎功能不全[3]。一些痛風(fēng)患者飲食沒有節(jié)制，也容易同時合并存在高血壓病及糖尿病[4]，這也是引起痛風(fēng)患者腎功能不全的一個因素。另外，痛風(fēng)患者較長時間地服用降尿酸藥物，也容易引起藥物性腎臟損傷[5]。目前國內(nèi)外最新痛風(fēng)治療指南里用于治療痛風(fēng)急性發(fā)作的三種常用藥物，例如秋水仙堿及非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs），均具有一定的腎毒性，糖皮質(zhì)激素類藥物也會因?yàn)橐鸫x增快而加重腎臟負(fù)擔(dān)。治療痛風(fēng)時使用糖皮質(zhì)激素究竟會不會加重痛風(fēng)患者已有的腎臟功能不全，目前國內(nèi)外尚少見這方面的研究。在上述背景下，為了評估短期口服中等劑量的醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）在急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎伴有慢性腎病（CKD）1～3期時的療效與安全性，以期給臨床醫(yī)生提供用藥參考，本研究使用了短期口服中等劑量的醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）對68例伴有CKD 1～3期的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎患者進(jìn)行了為期7 d的治療，現(xiàn)將相關(guān)結(jié)果報道如下。

1 對象與方法

1.1 病例對象本研究設(shè)計為前瞻性研究，陸續(xù)收集2015年10月至2017年10月期間在本院風(fēng)濕免疫科門診就診的符合入選標(biāo)準(zhǔn)的痛風(fēng)患者的臨床資料。入選標(biāo)準(zhǔn)[6?7]：（1）年齡≥18 歲；（2）同意參加本次研究；（3）診斷均需符合美國風(fēng)濕病學(xué)會（ACR）與歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）在2015年共同修訂的新的痛風(fēng)分類標(biāo)準(zhǔn)；（4）患者疼痛自我評估（5分Likert量表）至少為中度（2分），痛風(fēng)發(fā)作時間不超過48 h；（5）治療前當(dāng)日的腎功能檢查顯示有輕、中度的腎功能不全，即腎小球?yàn)V過率的估算值（eGFR）范圍介于30～89 mL/（min·1.73 m2）；（6）患者同意在研究期間及停藥后的隨訪期禁酒，并避免超常的劇烈體力活動。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）伴急性胰腺炎、慢性胰腺炎的痛風(fēng)患者；（2）伴各種急性期感染者，包括各種急性期病毒性肝炎且病情尚未控制穩(wěn)定者；（3）妊娠期女性患者；（4）合并消化性潰瘍、急性上消化道出血或穿孔的患者；（5）合并肝功能或其他重要器官功能損傷；（6）其他不適合使用激素的情況，例如未控制的高血壓、糖尿病、腎功能不全、腫瘤等；（7）患者同時伴有其他疾病或關(guān)節(jié)疾病，可能混淆或干擾對本研究療效的評價。包括但不限于以下疾?。貉芯筷P(guān)節(jié)同時伴發(fā)的慢性癥狀性骨關(guān)節(jié)炎（非研究關(guān)節(jié)的骨關(guān)節(jié)炎可以入組）、其它炎性關(guān)節(jié)炎（如：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脊柱關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性多肌痛）、假性痛風(fēng)、Paget骨病影響研究關(guān)節(jié)、骨軟骨炎、研究關(guān)節(jié)的骨壞死，黃褐病，原發(fā)性骨軟骨瘤等；（8）在過去的2年內(nèi)研究關(guān)節(jié)有急性韌帶或半月板損傷史的患者，或在第一次隨訪前6個月內(nèi)行膝關(guān)節(jié)鏡檢查的患者；（9）患者在隨訪之前的48 h內(nèi)接受藥物包括糖皮質(zhì)激素、NSAIDs、秋水仙堿?；颊?個月內(nèi)服用過皮質(zhì)激素或接受過靜脈、肌注或關(guān)節(jié)內(nèi)注射過皮質(zhì)激素。研究期間禁止同時使用任何其他止痛劑。本研究經(jīng)深圳市龍華區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有入選的患者均需簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 痛風(fēng)患者臨床資料的收集記錄研究中入選的痛風(fēng)患者的病史、體格檢查結(jié)果及檢驗(yàn)檢查資料。教會每一位痛風(fēng)患者自行對關(guān)節(jié)疼痛情況進(jìn)行評估并及時記錄在規(guī)定的表格里，教會患者如何上報可能遇到的不良反應(yīng)。痛風(fēng)患者的輔助檢查包括治療前、最后一次治療結(jié)束后次日的血常規(guī)、尿常規(guī)、肝功能、腎功能、血糖等。其中血常規(guī)的檢測使用全自動血常規(guī)檢測儀，肝功能、腎功能、血糖的檢測使用全自動生化分析儀，所有檢測完全按照儀器說明書要求操作。

1.2.2 服藥方法符合入選條件的痛風(fēng)患者接受口服醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）的治療。醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）的給藥方法為每天一次，每次30 mg，早飯后口服[8]。所用藥物醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）由浙江仙琚制藥股份有限公司生產(chǎn)，規(guī)格為5 mg/片，100片/瓶，藥物批準(zhǔn)文號為國藥準(zhǔn)字H33021207。

1.2.3 療效評估痛風(fēng)患者在治療前，自行先對受累關(guān)節(jié)的疼痛程度進(jìn)行評估，然后在服藥的第1～7天，口服藥物4 h后，自行對關(guān)節(jié)疼痛程度進(jìn)行再次評估。研究者在治療前亦對痛風(fēng)患者受累關(guān)節(jié)的疼痛程度進(jìn)行評估，然后分別在患者服藥治療的第2、5、7天，在患者口服藥物4 h后，對痛風(fēng)患者受累關(guān)節(jié)的疼痛程度進(jìn)行再次隨訪評估。關(guān)節(jié)疼痛程度的評估采用5分Likert量表法，具體內(nèi)容為：此時關(guān)節(jié)疼痛程度：0＝不痛；1＝輕、中度疼痛；2＝中度疼痛；3＝重度疼痛；4＝極度疼痛。所有評估結(jié)果均由評估者及時記錄在評估表中。

研究者分別在治療前及在患者服藥治療第7天口服藥物4 h后，評估痛風(fēng)患者受累關(guān)節(jié)的皮膚發(fā)紅程度、關(guān)節(jié)壓痛程度及關(guān)節(jié)腫脹程度。皮膚發(fā)紅程度的評估采用3分Likert量表法（0＝無關(guān)節(jié)處皮膚發(fā)紅；1＝?jīng)]看到關(guān)節(jié)處皮膚發(fā)紅；2＝有關(guān)節(jié)處皮膚發(fā)紅）。關(guān)節(jié)壓痛程度的評估采用4分Likert量表法（0＝無疼痛；1＝患者訴輕、中度疼痛；2＝患者訴疼痛并退縮；3＝患者訴明顯疼痛，肢體退縮撤回）。關(guān)節(jié)腫脹程度的評估采用4分Likert量表法（0＝無關(guān)節(jié)腫脹；1＝可觸及關(guān)節(jié)腫脹；2＝可見的關(guān)節(jié)腫脹；3＝腫脹超出關(guān)節(jié)邊緣）。痛風(fēng)患者及研究者分別在患者服藥治療的第7天，在患者口服藥物4 h后，對治療的整體療效進(jìn)行評估。評估分5分Likert量表，具體內(nèi)容為：4＝非常差，疼痛沒有減輕；3＝差，疼痛減輕程度不超過50%；2＝一般，50%＜疼痛減輕程度＜80%；1＝好，疼痛減輕程度不低于80%，但未完全緩解；0＝非常好，疼痛完全緩解。

1.2.4 安全性評價在服藥前和服藥治療的第7天口服藥物4 h后，分別進(jìn)行生命體征監(jiān)測、實(shí)驗(yàn)室及其他輔助檢查評估。評估項(xiàng)目包括肝功能、腎功能、血糖、電解質(zhì)、血常規(guī)、尿常規(guī)及心電圖等檢查。在治療前教會患者自行密切觀察并隨時匯報與治療目的無關(guān)的各種不良事件，研究者在治療的第2、5、7天對患者進(jìn)行隨訪，詢問并記錄不良反應(yīng)的發(fā)生時間、表現(xiàn)、程度、處理經(jīng)過及轉(zhuǎn)歸，最好由研究者判斷不良反應(yīng)與臨床藥物的因果關(guān)系。若不良事件或其后果于療程結(jié)束后持續(xù)存在，須隨訪至其消失或穩(wěn)定。若出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（包括致死、危及生命、功能障礙或致殘、導(dǎo)致住院）應(yīng)立即通知臨床研究負(fù)責(zé)單位、醫(yī)學(xué)倫理委員會及上級藥品食品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生行政部門。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用來表示，在比較不同組間計量資料的差異時采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，在分析痛風(fēng)患者及研究者對治療的整體療效評估結(jié)果時采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料共有68例痛風(fēng)患者入選本研究，其中男性66例，女性2例，年齡最小21歲，最大67歲，平均為（39±13）歲。入選研究的痛風(fēng)患者的年齡、性別、病程及基線特征等資料見表1。

表1 痛風(fēng)患者的一般情況Tab.1 Characteristics of patients with gout ±s

表1 痛風(fēng)患者的一般情況Tab.1 Characteristics of patients with gout ±s

項(xiàng)目年齡（歲）男[例（%）]病程[中位數(shù)（范圍），年]體質(zhì)指數(shù)（kg/m2）治療前尿酸水平（μmol/L）既往痛風(fēng)發(fā)作次數(shù)[中位數(shù)（范圍）]關(guān)節(jié)累及情況[例（%）]單關(guān)節(jié)累及多關(guān)節(jié)累及第1跖趾關(guān)節(jié)累及其他下肢關(guān)節(jié)（足部、踝及膝）累及其他上肢關(guān)節(jié)（腕、肘及手）累及痛風(fēng)患者（n=71）39±13 66（97.1）2.5（0～17）27.62±2.81 573±82 2（0.1～35）61（89.7）7（10.3）56（82.4）10（14.7）5（7.4）

2.2 療效評估痛風(fēng)患者自己在治療前及服藥的第1～7天期間，對關(guān)節(jié)疼痛程度評估的結(jié)果依次為（3.8 ± 0.6）、（1.5 ± 0.1）、（0.9 ± 0.5）、（0.5 ±0.5）、（0.4 ± 0.5）、（0.3 ± 0.5）、（0.2 ± 0.4）及（0.1 ±0.3）。統(tǒng)計分析顯示在服藥治療的第1天，患者受累關(guān)節(jié)疼痛程度即有顯著減輕（t＝3.862，P＝0.000）；在服藥治療后，關(guān)節(jié)疼痛程度有逐漸減輕的趨勢，在服藥治療第7天時，多數(shù)痛風(fēng)患者受累關(guān)節(jié)疼痛已經(jīng)接近完全緩解（t＝2.046，P＝0.045）。

研究者在痛風(fēng)患者治療前及服藥治療的第2、5、7天，對關(guān)節(jié)疼痛程度評估的結(jié)果依次為（3.2±0.4）、（1.7 ± 0.6）、（0.3 ± 0.5）及（0.1 ± 0.2）。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示在服藥治療的第2 d，痛風(fēng)患者受累關(guān)節(jié)疼痛程度即有顯著減輕（t＝23.055，P＝0.000）；在服藥治療第7天時，多數(shù)痛風(fēng)患者受累關(guān)節(jié)疼痛已經(jīng)幾乎完全緩解t＝1.758，P＝0.083）。研究者在痛風(fēng)患者治療前對受累關(guān)節(jié)的皮膚發(fā)紅程度、關(guān)節(jié)壓痛程度及關(guān)節(jié)腫脹程度的評估結(jié)果依次為（2.0±0.0）、（2.9±0.3）及（2.1±0.3），在患者服藥治療的第7 d口服藥物4 h后的相應(yīng)評估結(jié)果依次為（1.6±0.8）、（0.6±0.5）及（1.0±0.2）。統(tǒng)計分析結(jié)果顯示受累關(guān)節(jié)的皮膚發(fā)紅程度、關(guān)節(jié)壓痛程度及關(guān)節(jié)腫脹程度在服藥7 d后均有顯著減輕（t＝5.578，P＜ 0.05；t＝41.581，P＜ 0.05；t＝ 27.351，P＜ 0.05）。

痛風(fēng)患者及研究者在患者服藥治療的第7天口服藥物4 h后對治療的整體療效評估結(jié)果見表2，統(tǒng)計分析結(jié)果提示痛風(fēng)患者及研究者對治療的整體療效評估無顯著差異，有效率均達(dá)100%，60%左右的患者在治療后完全緩解。

表2 痛風(fēng)患者及研究者對治療的整體療效評估Tab.2 The patients'global assessment of response to therapy and the investigators'global assessment of response to therapy 例（%）

2.3 安全性評估在治療過程中，有5例（7.35%）痛風(fēng)患者在服藥過程中出現(xiàn)惡心，有3例（4.41%）痛風(fēng)患者在服藥過程中出現(xiàn)輕微腹痛，在飲食注意后上述癥狀迅速緩解，無頭暈、心悸等其它不良反應(yīng)。所有痛風(fēng)患者在治療前后的腎功能情況見表3，統(tǒng)計分析顯示患者腎功能在治療結(jié)束后未見顯著變化，肌酐水平仍有輕、中度升高。

表3 痛風(fēng)患者在治療前后的腎功能情況Tab.3 The renal funtion before and after the therapy ±s

表3 痛風(fēng)患者在治療前后的腎功能情況Tab.3 The renal funtion before and after the therapy ±s

組別尿素氮（mmol/L）尿酸（μmol/L）肌酐（μmol/L）eGFR治療前15.53±1.18 519.00±12.64 137.28±5.03 68.50±6.27治療后15.47±1.40 517.40±39.18 138.18±9.68 67.91±6.32 t值0.322 0.338 0.987 0.675 P值0.749 0.737 0.327 0.502

3 討論

目前國內(nèi)外有關(guān)痛風(fēng)的治療指南有很多，例如英國風(fēng)濕病學(xué)會（BSR）在2007年制定的指南[9]、美國風(fēng)濕病學(xué)會在2012 制定的指南[10??11]、多個國家相關(guān)專家在2014年共同制定的指南[12]、歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟在 2016 年制定的指南[13??14]及中華醫(yī)學(xué)會風(fēng)濕病學(xué)分在制定的《2016中國痛風(fēng)診療指南》等。對于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的治療原則，也有一個演變過程。在早期的痛風(fēng)診治指南中，對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大多首先推薦大劑量秋水仙堿。由于這種大劑量秋水仙堿容易引起腹痛腹瀉等不良反應(yīng)[15]，并且對起病較久的患者療效相對較差，因此限制了這種方法的應(yīng)用。在最新的痛風(fēng)診治指南中，對于急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎，大都推薦NSAIDs、低劑量秋水仙堿及短期應(yīng)用中等劑量的糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，接診醫(yī)生可以根據(jù)患者的不同情況靈活選擇并可以聯(lián)合使用。

本研究觀察了口服中等劑量的醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎在合并CKD 1～3期時的療效與安全性，發(fā)現(xiàn)中等劑量的醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）不但可以迅速緩解痛風(fēng)患者的關(guān)節(jié)疼痛癥狀，而且可以減輕關(guān)節(jié)壓痛、關(guān)節(jié)腫脹及皮膚發(fā)紅的關(guān)節(jié)炎癥表現(xiàn)。至于安全性方面，口服中等劑量的醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）不但不會加重痛風(fēng)患者已有的腎功能不全，而且胃腸道反應(yīng)等其他不良反應(yīng)的發(fā)生率也很低，尤其是沒有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。目前國內(nèi)外均尚未見口服糖皮質(zhì)激素對痛風(fēng)患者腎功能影響方面的研究結(jié)果報道。

本研究結(jié)果尚存在以下幾點(diǎn)不足。第一，本研究是單中心、小樣本的研究，結(jié)果尚需在不同種群、大樣本患者中驗(yàn)證。第二，觀察時間尚短，尚未觀察研究中的患者接下來在緩解期是否存在容易復(fù)發(fā)等其他問題。第三，本研究中所納入的痛風(fēng)患者病情相對單純，沒有存在傳染性疾病、消化性潰瘍、其他重要臟器功能不全等復(fù)雜情況，而且患者的發(fā)病時間也大多較短，沒有納入慢性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎急性加重等相對復(fù)雜的情況。期待國內(nèi)外其他研究者能在接下來的研究中可以克服上述不足，提供更高水平的有關(guān)痛風(fēng)在復(fù)雜條件下治療方面的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

總之，本研究證明短期口服中等劑量的醋酸潑尼松片（強(qiáng)的松）片對伴CKD 1～3期時的急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎療效迅速、肯定，并且安全性非常好，不會加重痛風(fēng)患者已有的腎功能損害，但本研究結(jié)論尚有待進(jìn)一步驗(yàn)證。