膠質(zhì)母細胞瘤手術(shù)聯(lián)合精準(zhǔn)的放化療療效

何東杰 周蘇娜 張琰君 常浩 胡靜 李瑞 柴文宏 梁軍

1空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射治療科（西安710038）；2空軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射治療科（西安710038）；3解放軍第三醫(yī)院（陜西寶雞720000）

膠質(zhì)母細胞瘤（glioblastoma，GBM）占中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的46.1%[1]，手術(shù)聯(lián)合放化療的中位生存期僅為14.4個月。放療作為一種重要的治療手段，靶區(qū)的勾畫需要更精確。因此，本文總結(jié)2013年1月至2016年1月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射治療科治療的78例患者，分析其臨床特點及預(yù)后因素，觀察MRI與CT融合進行靶區(qū)勾畫的可行性，為GBM的放射治療提供決策及依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2013年1月至2016年1月在空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院放射治療科78例原發(fā)GBM患者（表1），男50例，女28例，年齡15～73歲，中位年齡為48歲。臨床首發(fā)癥狀為頭痛、惡心者54例、肢體活動障礙者11例、癲癇者7例、言語障礙者5例、查體發(fā)現(xiàn)者1例。所有患者資料及影像學(xué)資料均經(jīng)患者或家屬同意進行觀測。

1.2 方法

1.2.1 定位常規(guī)仰臥位，熱塑膜固定，頭膜表面進行金屬點標(biāo)記，GE公司大孔徑CT增強掃描，層厚3～5 mm，采集動脈期及延遲期圖像，獲得影像資料傳入TPS計劃系統(tǒng)。

1.2.2 CT與MRI圖像融合放療前所有患者進行MRI掃描，各種序列導(dǎo)入TPS計劃系統(tǒng)，利用TPS自帶的融合功能進行定位CT與MRI初步融合，后選用大腦中動脈、大腦鐮等解剖結(jié)構(gòu)進行微調(diào)匹配，要求這些組織基本融合，最后進行圖像的逐層核對確保準(zhǔn)確（圖1A），所有圖像均經(jīng)兩位以上的高級職稱醫(yī)師與物理師共同評估確定。

1.2.3 靶區(qū)勾畫及治療在融合后的MRI圖像上進行靶區(qū)勾畫（圖1B）。大體腫瘤體積（gross tu?mor volume，GTV）：術(shù)前及術(shù)后MRI T1增強 +T2 FLAIR或T2異常信號區(qū)域；臨床靶體積（clinical target volume，CTV）在 GTV 基礎(chǔ)上外放 1.0～2.0 cm；計劃靶體積（planning target volume，PTV）在CTV的基礎(chǔ)上向外放0.3～0.5 cm。所有危險器官照射劑量均在限值之內(nèi)。放療劑量為54～60 Gy/27～30 f，5 f/W。

圖1 CT與MRI融合勾畫靶區(qū)Fig.1 The fusion of CT and MRI in target area

1.2.4 化療放療期間同步口服替莫唑胺（TMZ）膠囊，劑量按照75 mg/m2，1次/日，連續(xù)42 d。放療結(jié)束后休息4周，繼續(xù)輔助化療，按照100～200 mg/m2，第1～5天口服，28 d為1周期，建議至少6周期以上。

1.2.5 隨訪所有患者均經(jīng)本人或家屬同意進行電話隨訪或到科復(fù)查，隨訪至少1年以上，中位隨訪時間為14.5個月，從放療結(jié)束后1～3個月進行MRI復(fù)查（平掃 +增強 +T2 FLAIR序列）。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法使用GraphPad Prism 6.0軟件的survival進行分析，比較采用 Log?rank Test分析生存率，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特點所有患者生存分析的單因素分析表明放療前KPS評分、切除范圍、ki?67、IDH?1、放療與手術(shù)間隔時間、TMZ輔助的治療周期是影響膠質(zhì)母細胞瘤預(yù)后的重要因素（P＜0.05）。

表1 患者臨床資料Tab.1 Clinical characteristics in glioma patients

2.2 療效評價放療結(jié)束1個月后評價近期療效，完全緩解（CR）7例（8.9%），部分緩解（PR）21例（26.9%），病變穩(wěn)定（SD）32例（41.1%），病變進展（PD）18例（23.1%），有效率為35.8%。無進展生存期是指從放療結(jié)束時到出現(xiàn)臨床或影像進展的時間，總生存期是指從放療結(jié)束至死亡的時間。患者的中位無進展生存時間為9.3個月（圖2），中位總生存時間為15.6個月（圖3），1、2年總生存率分別為65.4%、29.2%。

2.3 不良反應(yīng)治療期間出現(xiàn)白細胞降低4例（5.2%），血小板下降者3例（3.9%），急性放射性腦損傷3例（3.9%），給予對癥治療后上述癥狀均緩解。化療期間進行血常規(guī)及肝腎功監(jiān)測，未見嚴(yán)重的骨髓抑制及肝腎功異常。

圖2 78例GBM的無進展生存曲線Fig.2 Progression free survival curve of 78 cases of GBM

圖3 78例GBM的生存曲線Fig.3 Survival curve of 78 cases of GBM

3 討論

放療作為治療的一個重要手段，通常需要在定位CT上參考MRI進行靶區(qū)勾畫，瘤床區(qū)的確定相對困難。然而CT對組織密度識別精準(zhǔn)、MRI對腫瘤范圍的分辨較好[2]，結(jié)合瓦里安的Eclipse系統(tǒng)能夠?qū)崿F(xiàn)CT及MRI融合的特點，可以通過兩種影像的融合進行靶區(qū)的初步勾畫，可以減少靶區(qū)誤差，漏靶、減少正常組織的損傷[3]，但是其融合的精確性、參考的組織結(jié)構(gòu)需要大數(shù)據(jù)進一步確定。

GBM侵襲邊界不清，手術(shù)聯(lián)合放化療的中位生存期僅14.4個月，而年齡、手術(shù)切除范圍、KPS評分、病理類型、放射治療的方式均會影響患者的預(yù)后[4?5]。本組患者的中位OS為15.6個月，略優(yōu)于文獻中報道的生存期，表明精確放療及規(guī)范化療可提高患者的生存期。該組患者年齡以40歲為分界進行分析，中位生存期未見明顯差異，可能與年齡分布不均有關(guān)。研究[6]表明手術(shù)方式的逐步改善，可提高腫瘤的切除率，減少瘤負荷，并且最大范圍的安全切除對預(yù)后至關(guān)重要[7?8]。本研究納入的患者中近全切者比例占38.4%，生存優(yōu)于部分切除者，與文獻報道一致。此外，術(shù)前KPS評分也是影響膠質(zhì)瘤患者的獨立預(yù)后因素，KPS評分＞70分的腫瘤患者中位生存期優(yōu)于KPS評分＜70分[9?12]，本研究發(fā)現(xiàn)同步放化療前的 KPS 評分亦與患者的預(yù)后相關(guān)，提示應(yīng)當(dāng)關(guān)注放療前的KPS評分。近年來分子標(biāo)記檢測如：IDH、1p19q、MGMT啟動子甲基化狀態(tài)及血漿中的表達情況[13]、EG?FR、TERT是否突變等能提供有效的診斷，評估預(yù)后，指導(dǎo)治療[14?15]。本研究也表明常見的標(biāo)記IDH1突變的患者預(yù)后優(yōu)于野生型。研究[16]也發(fā)現(xiàn)，Ki?67與膠質(zhì)瘤的預(yù)后、進展相關(guān)，表達越高，預(yù)后越差，本組研究中Ki?67表達＞10%者預(yù)后明顯較差。SUN等[17]研究表明放療時間的延遲不會影響患者的PFS，但是與差的OS有關(guān)，本研究中放療與手術(shù)間隔超過1個月的患者OS也較差。另外，替莫唑胺聯(lián)合放療可提高患者的生存期[18]，而長周期的TMZ化療可以提高患者的生存時間，并且是相對安全的[19]，本組患者中TMZ的輔助化療周期＞6周期表現(xiàn)出較好的預(yù)后，長期隨訪患者未見明顯的毒性作用。

總之，影響GBM患者預(yù)后的因素較多，治療需要個體化，目前采用手術(shù)聯(lián)合精準(zhǔn)放化療有利于提高患者的生存期。由于本項研究患者納入數(shù)量尚少，分子病理不夠完善，尚不能進行進一步的分層分析，有待于后期納入更多的研究對象及完善分子病理，為GBM患者的臨床治療提供參考。