嬰幼兒癲癇術(shù)后丙戊酸腦病的診斷及治療

陳 陽(yáng)，姜 濤，邵 強(qiáng)*

（1長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院神經(jīng)外科，湖北武漢430000；2北京市天壇醫(yī)院神經(jīng)外科）

丙戊酸鈉（sodium valproate，VPA）是一種較為安全有效的廣譜抗癲癇藥物，耐受性好，無(wú)呼吸抑制、低血壓等不良反應(yīng)，目前在臨床上廣泛用于治療癲癇、神經(jīng)外科術(shù)后預(yù)防癲癇、精神障礙等疾病，尤其是丙戊酸鈉針劑已成為國(guó)內(nèi)神經(jīng)外科術(shù)后預(yù)防癲癇最為常用的藥物。但是該藥物有一種較為獨(dú)特的不良反應(yīng)—丙戊酸腦?。╲alproate encephalopathy），因?yàn)槌０橛醒鄙?，又稱為丙戊酸鈉高血氨性腦?。╲alproate-induced hyperammonemic encephalopathy，VHE）。結(jié)節(jié)性硬化癥患兒的癲癇一般難以單用丙戊酸類(lèi)藥物控制，圍手術(shù)期多需要聯(lián)合其它多種抗癲癇藥物，發(fā)生VHE的可能性更高。本文回顧性分析長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院2013年10月—2017年10月收治的25例結(jié)節(jié)性硬化癥癲癇手術(shù)患兒的臨床資料，其中3例發(fā)生丙戊酸腦病，旨在探討丙戊酸病的臨床特點(diǎn)及防治要點(diǎn)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 25例結(jié)節(jié)性硬化癥癲癇患兒，年齡 1月～3歲，中位數(shù)年齡19月，體重2.8～20 kg。均接受癇灶切除術(shù)治療，手術(shù)時(shí)間平均4.5小時(shí)。術(shù)前予以丙戊酸鈉口服液控制癲癇，術(shù)后3天常規(guī)使用注射用丙戊酸鈉預(yù)防并控制癲癇，劑量25～30 mg/kg·d，分 2 次靜脈泵入。

1.2 VHE診斷 患者在使用丙戊酸鈉治療期間，出現(xiàn)急性的、難以用其它疾病解釋的意識(shí)障礙，可伴有用藥后難以緩解的癲癇持續(xù)發(fā)作，多伴有血氨濃度升高，而肝功能、丙戊酸血藥濃度多正常，發(fā)病時(shí)腦電圖多表現(xiàn)為慢波為主。嚴(yán)重者CT及MRI可表現(xiàn)腦皮層缺血缺氧性改變。

2 結(jié) 果

2.1 VHE臨床特征及治療 25例患兒中血氨升高12例，最高血氨濃度達(dá)202 μmol/L，肝功能異常7例。有3例（12.0%）患兒在術(shù)后出現(xiàn)VHE，表現(xiàn)為不明原因的意識(shí)障礙，其中1例伴有無(wú)法控制的擺頭樣動(dòng)作，1例伴有口角抽動(dòng)，另1例伴有肢體抽動(dòng)。血氨濃度 91.8～202 μmol/L，1例肝功能異常，血電解質(zhì)均正常。VHE在丙戊酸鈉用藥9～20天發(fā)生，血藥濃度24～125 μg/mL。3例VHE患兒均停用丙戊酸鈉，其中2例發(fā)病后予乳果糖促進(jìn)血氨代謝，血氨水平均在經(jīng)治療后3～20天恢復(fù)正常。

2.2 典型病例 病例1：女性，2歲，因“發(fā)作性肢體抽搐2年”入院。查體：神志清楚，言語(yǔ)流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，皮膚可見(jiàn)多處色素斑。術(shù)前頭部CT及MRI：左側(cè)基底節(jié)及右頂枕葉皮層下異常信號(hào)影，鈣化可能。行神經(jīng)導(dǎo)航下右頂枕開(kāi)顱致癇灶切除術(shù)，術(shù)后癲癇發(fā)作次數(shù)明顯減少。術(shù)后給予丙戊酸鈉口服液，0.16 g，2 次/日；喜保寧 1.5 g，2 次/日。服藥后 20天出現(xiàn)水樣腹瀉，大便常規(guī)未見(jiàn)膿細(xì)胞和紅細(xì)胞。ALT 1 200 U/L，AST 1 053 U/L，血白細(xì)胞 14.3×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白39.56 mg/L，血鉀3.92 mmol/L，血鈉140.5 mmol/L。腹瀉后次日突發(fā)意識(shí)喪失，伴四肢屈曲性抽動(dòng)，頭頸部向兩側(cè)擺動(dòng)，頻率約為1次/3秒，雙瞳孔直徑6 mm，直接、間接光反應(yīng)存在。診斷為癲癇全身強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作，予丙戊酸鈉0.4g/d，微量泵持續(xù)泵入，治療2天患兒仍昏迷，癲癇發(fā)作無(wú)明顯緩解。腦電圖表現(xiàn)為彌漫性慢波（圖1），血氨202 μmol/L。停用丙戊酸鈉，并使用乳果糖促進(jìn)血氨排泄。3天后ALT 62 U/L，AST 233 U/L，血白細(xì)胞14.3×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白 39.56 mg/L，血鉀2.6 mmol/L，血鈉143.7 mmol/L。停藥后7天血氨53.8 μmol/L，停藥后20天患者意識(shí)障礙開(kāi)始好轉(zhuǎn)。

圖1 腦電圖示彌漫性慢波

病例2：男性，3歲，因“間斷抽搐3年”入院。查體：神志清楚，精神及哭鬧可，言語(yǔ)遲緩，雙瞳等大等圓，光反射存在，腦膜刺激征、病理征陰性。行顱內(nèi)癲癇灶切除術(shù)，術(shù)后予丙戊酸鈉+喜保寧口服，9天后突發(fā)右側(cè)口角抽搐，伴意識(shí)喪失，間斷性使用地西泮抗癲癇治療，無(wú)法控制癥狀，改用丙戊酸鈉+咪達(dá)唑侖泵入治療。血白細(xì)胞12.66×109/L，超敏C反應(yīng)蛋白28.2 mg/L，血鉀4.7 mmol/L，血鈉136 mmol/L，ALT 12 U/L，AST 31 U/L，血氨 172 μmol/L。停用丙戊酸鈉，改用喜保寧1 g，2次/日，左乙拉西坦0.25 g，2次/日，奧卡西平0.3 g，2次/日，并予門(mén)冬氨酸鳥(niǎo)氨酸口服降血氨。2天后患兒神志轉(zhuǎn)清，肢體抽搐基本消失。6天后血氨23.3 μmol/L。

病例3：女性，2歲，因“發(fā)作性意識(shí)不清伴四肢抽搐2年”入院。查體：神志清楚，可哭鬧翻滾，不可獨(dú)站，不能執(zhí)行定位動(dòng)作。雙瞳孔等大等圓，雙上肢肌力4級(jí)，雙下肢肌力3級(jí)，四肢肌張力適中，雙側(cè)病理征陰性。頭部MRI：多發(fā)異常信號(hào)，考慮結(jié)節(jié)性室管膜下高密度結(jié)節(jié)。腦電圖：右頂、枕、中顳、后顳、中央慢波，夾有尖波、尖慢波。全麻下行致癇灶切除術(shù)，術(shù)后予丙戊酸鈉+喜保寧預(yù)防癲癇發(fā)作。術(shù)后20天患兒出現(xiàn)意識(shí)模糊，伴右上肢肢體抽動(dòng)。查血氨91.8 μmol/L，停用丙戊酸鈉，5 天后血氨 52.6 μmol/L，12天后血氨23.9 μmol/L，14天后患兒肢體抽動(dòng)消失，神志清楚，可獨(dú)坐。

3 討 論

使用丙戊酸鈉患者50%可發(fā)生高血氨癥，但丙戊酸鈉腦病的發(fā)生率約為2.5%[1]。高血氨癥分為無(wú)癥狀性和有癥狀性，無(wú)癥狀高血氨癥占16.2%～52.3%[2]。丙戊酸腦病最明顯的癥狀是意識(shí)障礙及癲癇發(fā)作頻率增加[3]，其它還有易激、燥動(dòng)、嗜睡、昏迷、震顫、感覺(jué)障礙、共濟(jì)失調(diào)等癥狀，多發(fā)生在VPA治療后數(shù)天或數(shù)周后，也有用藥20年后發(fā)病VHE的報(bào)道[4]。腦電圖可表現(xiàn)為雙側(cè)同時(shí)出現(xiàn)的慢波背景中混雜有2～2.5 Hz的高波幅慢波[5]。

VHE的發(fā)生機(jī)制仍不太清楚，一般認(rèn)為與高血氨癥有關(guān)。血氨它能自由通過(guò)血腦屏障，且腦脊液濃度高于血液。處在發(fā)育中的大腦對(duì)血氨尤其敏感，有可能造成神經(jīng)元的不可逆損傷。尿素循環(huán)是清除血氨的主要代謝途徑，血氨轉(zhuǎn)化為尿素后經(jīng)腎排出。Verrotti等[2]認(rèn)為肉堿能幫助丙戊酸進(jìn)行β氧化，肉堿缺乏患者更容易出現(xiàn)高血氨癥。VHE更易發(fā)生于肉堿缺乏和遺傳性尿酸循環(huán)酶缺乏患者[6]。血氨升高導(dǎo)致急性或亞急性臨床癥狀，包括嘔吐、意識(shí)水平下降、昏迷、神經(jīng)功能損傷、抽搐。使用丙戊酸后VHE的發(fā)生與血氨濃度升高呈正相關(guān)[7-8]。丙戊酸鈉肝臟毒性在成人的發(fā)生率約為1/20 000，但在2歲以下小兒發(fā)生率為1/600～1/800[9]。丙戊酸腦病一般不影響肝功能，但在本文第一個(gè)典型病例中，患兒肝功能明顯受損，結(jié)合患兒年齡，我們考慮為丙戊酸鈉的肝臟毒性所致.也有報(bào)道血氨及肝功能正常的丙戊酸腦病[9-10]。本文3個(gè)病例血氨水平均高于正常，其中1例肝功能異常，結(jié)合患兒年齡，考慮為丙戊酸鈉肝臟毒性所致，提示丙戊酸鈉治療的患者應(yīng)常規(guī)監(jiān)測(cè)血氨濃度及血肝功能。

多種因素會(huì)影響VHE的發(fā)生，但最重要的是多藥的聯(lián)合應(yīng)用。如果存在鳥(niǎo)氨酸轉(zhuǎn)化酶和肉堿缺乏，在單藥使用時(shí)就可引發(fā)VHE。據(jù)報(bào)道多種藥物較單獨(dú)使用丙戊酸容易引起VHE的發(fā)生[11]，如苯巴比妥[12]、苯妥英、卡馬西平、托吡酯[12]、利培酮[13]、齊拉西酮[14]等。本組3例VHE患兒發(fā)病前均聯(lián)合使用喜保寧控制癲癇，不能除外喜保寧聯(lián)合丙戊酸鈉可能更容易產(chǎn)生丙戊酸腦病。本文例1在發(fā)病前腹瀉，有可能腹瀉導(dǎo)致體液丟失，血容量下降，在使用丙戊酸鈉的情況下，血氨濃度升高，最終發(fā)生丙戊酸腦病。患兒行開(kāi)顱手術(shù)后血腦屏障不完整，升高的血氨更易在腦脊液中聚集，引起高血氨性腦病。

丙戊酸腦病屬于藥物性肝性腦病，治療原則上同肝性腦病。首先須停用丙戊酸，同時(shí)抑制血氨神經(jīng)毒性作用，促進(jìn)血氨代謝，這對(duì)新生兒尤為重要。王昊等[15]報(bào)道，神經(jīng)外科術(shù)后VHE單純停用丙戊酸就能取得較好的療效。Rigamonti等[16]曾報(bào)道使用左肉毒堿后，丙戊酸腦病患者在24小時(shí)內(nèi)意識(shí)障礙迅速改善。有文獻(xiàn)報(bào)道，卡谷氨酸25 mg/kg·6h口服治療新生兒高血氨癥，10小時(shí)后血氨濃度下降一半，18小時(shí)后患兒意識(shí)逐漸恢復(fù)[17]。促進(jìn)體內(nèi)氨代謝清除的藥物有L-鳥(niǎo)氨酸-L-門(mén)冬氨酸、精氨酸、苯甲酸鈉[18]等。飲食上建議限制蛋白質(zhì)攝入，并保證熱能供應(yīng)?；杳曰颊邞?yīng)禁止從胃腸道補(bǔ)充蛋白質(zhì)，可鼻飼或靜脈滴入葡萄糖溶液。如患者意識(shí)狀況好轉(zhuǎn)，可逐漸增加蛋白質(zhì)攝入，以維持基本的氮平衡。由于植物蛋白質(zhì)富含支鏈氨基酸和非吸收纖維，可促進(jìn)腸蠕動(dòng)，被細(xì)菌分解后還可降低結(jié)腸pH值，促進(jìn)糞便排出，減少氨的吸收，因此建議首選植物蛋白。術(shù)后患者可能存在應(yīng)激性胃出血，導(dǎo)致血液中的氨進(jìn)入腸道而再吸收，所以術(shù)后預(yù)防胃出血、行乳果糖灌腸以減少腸道氨的吸收。

數(shù)十年來(lái)嬰幼兒癲癇的治療變化不大，對(duì)相關(guān)藥物的使用仍存在爭(zhēng)議，丙戊酸鈉用于新生兒的經(jīng)驗(yàn)非常少，嬰幼兒癲癇術(shù)后丙戊酸腦病的病例較少見(jiàn)，診斷相對(duì)困難。嬰幼兒癲癇術(shù)后使用丙戊酸鈉，一旦出現(xiàn)不明原因的意識(shí)改變或癲癇頻率增加，應(yīng)高度懷度VHE，立即停用丙戊酸鈉，以避免進(jìn)一步的損害。