關(guān)于胚胎移植數(shù)目的中國專家共識

孫貽娟，黃國寧，孫海翔，范立青，沈浣，劉平，盧文紅，張云山，王秀霞，張松英，黃學(xué)鋒，伍瓊芳，全松，周燦權(quán)，周從容，師娟子，孫瑩璞，馮云

(中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會第四屆委員會)

背景與目的

隨著體外受精-胚胎移植(IVF-ET)及其衍生技術(shù)廣泛開展、控制性促排卵(COS)方案逐步完善、實驗室技術(shù)不斷提高，胚胎種植率明顯提高。在臨床妊娠率顯著增高的同時，由于移植多枚胚胎(2～3枚)，導(dǎo)致接受IVF助孕的患者中多胎妊娠的發(fā)生率明顯高于自然妊娠者。美國輔助生殖技術(shù)協(xié)會(SART)數(shù)據(jù)顯示，2015年小于38歲人群通過IVF-ET新鮮移植周期妊娠者中有23.4%是多胎妊娠[1]；歐洲人類生殖與胚胎協(xié)會(ESHRE)的數(shù)據(jù)顯示，2013年IVF-ET新鮮移植周期妊娠者中多胎妊娠率18%[2]。多胎妊娠自然發(fā)生率僅為1∶89n-1。

我國原衛(wèi)生部2003年制定的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》規(guī)定：“每周期移植胚胎總數(shù)不得超過3個，其中35歲以下婦女第一次助孕周期移植胚胎數(shù)不得超過2個”[3]。我國批準(zhǔn)開展人類輔助生殖技術(shù)(ART)的醫(yī)療機構(gòu)移植胚胎數(shù)目都依據(jù)此規(guī)定。近十余年來，隨著我國IVF-ET周期數(shù)的逐年增加、技術(shù)的不斷進步和臨床妊娠率的顯著提高，IVF-ET多胎的發(fā)生率較當(dāng)年制定《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》規(guī)定時升高，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會(CSRM)數(shù)據(jù)上報系統(tǒng)(http：∥59.110.12.46)統(tǒng)計，2016年我國生殖醫(yī)學(xué)中心的多胎妊娠率仍超過30%，甚至有的生殖中心多胎妊娠率高達40%以上。

鑒于多胎妊娠所帶來的母親安全風(fēng)險和子代的風(fēng)險，為了降低ART多胎妊娠發(fā)生率，在實施IVF時，臨床醫(yī)生有必要根據(jù)患者的具體情況，包括年齡、孕產(chǎn)史、健康情況、子宮病理情況以及胚胎質(zhì)量(胚胎的挑選方法：形態(tài)學(xué)、Time-lapse、PGS等)與胚胎發(fā)育時期(卵裂期胚胎或囊胚)等，選擇恰當(dāng)?shù)囊浦才咛?shù)目，在不影響臨床妊娠率或累積臨床妊娠率的前提下，做到個體化選擇胚胎移植數(shù)目，以降低多胎妊娠發(fā)生率。為了促進我國ART的健康發(fā)展，保障母嬰安全，中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會管理與倫理學(xué)組特制定了以下關(guān)于輔助生殖胚胎移植數(shù)目的專家共識。

方 法

本專家共識的設(shè)計與制訂步驟參考2014年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織指南制訂手冊》、2016年中華醫(yī)學(xué)會發(fā)布的《制訂/修訂<臨床診療指南>的基本方法及程序》[4]及CSRM指南共識的制訂規(guī)范[5]，結(jié)合我國的具體情況與臨床實踐，查詢國內(nèi)外相關(guān)研究成果，參考美國生殖醫(yī)學(xué)會(ASRM)、ESHRE、英國人類受精與胚胎學(xué)會(HFEA)、英國生育協(xié)會(BFS)和英國臨床胚胎學(xué)家協(xié)會(ACE)等國外相關(guān)指南、共識及立法，查閱美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)、ESHRE、澳大利亞和新西蘭的國家圍產(chǎn)期流行病學(xué)統(tǒng)計局的官方數(shù)據(jù)，并結(jié)合參加編寫專家的經(jīng)驗，同時廣泛征求和參考其他生殖醫(yī)學(xué)與倫理學(xué)專家意見，達成專家共識。隨著臨床診療方法的提高和循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的完善，本共識也將不斷修訂更新。

一、共識發(fā)起和支持單位

按照中華醫(yī)學(xué)會共識制訂要求，本共識由中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會發(fā)起，管理與倫理學(xué)組組織和撰寫。

二、共識注冊與計劃書撰寫

本專家共識已在實踐指南注冊平臺(Global Practice Guidelines Registry Platform，http：∥www.guidelines-registry.cn)國內(nèi)版進行注冊，讀者可聯(lián)系該注冊平臺索要計劃書。

三、共識范圍

該專家共識擬定題目為“關(guān)于胚胎移植數(shù)目的中國專家共識”。該共識適用于實施IVF/ICSI-ET的醫(yī)療機構(gòu)。共識的使用人群為實施IVF-ET/ICSI的醫(yī)務(wù)工作者。共識的目標(biāo)人群為接受助孕診治的女性。

結(jié) 果

本共識共包含5條建議。

共識建議

共識建議1

我國原衛(wèi)生部2003年制定的《人類輔助生殖技術(shù)規(guī)范》根據(jù)當(dāng)時輔助生殖技術(shù)條件與水準(zhǔn)，對每周期胚胎移植數(shù)目有所限定。IVF-ET經(jīng)過十余年的進展和完善，胚胎著床率及臨床妊娠率均顯著提高，多胎妊娠也相應(yīng)增多，建議進一步減少胚胎移植數(shù)目，以降低多胎妊娠，規(guī)避母嬰風(fēng)險。

根據(jù)CSRM數(shù)據(jù)上報系統(tǒng)(http：∥59.110.12.46)中的數(shù)據(jù)，2013～2016年間，每移植周期的平均移植胚胎數(shù)從2013年的>2枚降低至2016年的<2枚，而多胎率仍然在30%以上。

多胎妊娠帶來的母親安全風(fēng)險和子代的風(fēng)險已受到專業(yè)技術(shù)人員、衛(wèi)生行政管理部門及社會各界的關(guān)注。多胎妊娠使母嬰并發(fā)癥顯著增加[6-7]，上海市1998～2007年十年間IVF-ET子代出生缺陷分析顯示多胎妊娠分娩所致的早產(chǎn)率、出生缺陷率都顯著高于單胎妊娠[8]。小于28周早產(chǎn)兒的風(fēng)險在雙胎妊娠中增加2倍，三胎妊娠中增加6倍，而28～32周早產(chǎn)兒的風(fēng)險在雙胎妊娠和三胎妊娠中分別增加4倍和13倍[2]。國外IVF-ET子代出生缺陷分析顯示多胎妊娠分娩所致的早產(chǎn)兒、低體重兒的風(fēng)險增加，IVF后雙胎的死亡率幾乎是單胎妊娠的2倍，另外雙胎分娩新生兒腦癱的發(fā)生風(fēng)險為1.5%，三胎為8%，四胎接近50%[9]。2016年世界衛(wèi)生組織對29個國家孕期婦女的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠圍產(chǎn)期嚴(yán)重威脅婦女生命，多器官功能衰竭、嚴(yán)重的產(chǎn)科并發(fā)癥(產(chǎn)后出血及妊娠高血壓疾病)和孕產(chǎn)婦死亡等發(fā)生率分別是單胎妊娠的2.14、3.03、3.19、3.97倍[7]。而ART目前是引起多胎妊娠最主要的因素。已有薈萃分析證明ART引起的多胎妊娠往往與前置胎盤、擇期剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、極早產(chǎn)、低出生體重和先天性畸形等產(chǎn)科并發(fā)癥息息相關(guān)[10]。

共識建議2

對于胚胎移植數(shù)目，需由醫(yī)生與患者夫婦進行充分溝通，告知多胎妊娠的母嬰風(fēng)險及預(yù)防的重要性并簽訂知情同意書。

醫(yī)生應(yīng)將實施輔助生殖技術(shù)機構(gòu)的不同移植胚胎數(shù)目的妊娠率、累積妊娠率和多胎妊娠率，以及多胎妊娠的母嬰風(fēng)險，充分告知患者，并確保其對信息經(jīng)過深思熟慮獲得了相應(yīng)的理解，在具有行為能力的基礎(chǔ)上自愿接受并簽署知情同意書。

共識建議3

在輔助生殖助孕過程中減少移植胚胎數(shù)目是降低多胎妊娠的最有效措施，無論任何年齡、移植周期次數(shù)，建議每周期胚胎移植數(shù)目均≤2枚。

在過去40年中，美國通過ART產(chǎn)生的多胎妊娠率隨著胚胎移植數(shù)目的減少而逐漸下降。1998～2011年，美國三胚及三胚以上移植從79%下降到24%、雙胚移植從16%上升到55%、單胚移植從6%上升至21%，因此對應(yīng)的三胎及以上妊娠率下降了79%，而單胎妊娠率上升了29%，可見影響多胎妊娠最關(guān)鍵的因素就是胚胎移植數(shù)目[11]。一項根據(jù)2012年美國CDC數(shù)據(jù)進行的分析研究表明，多胎活產(chǎn)的近一半來源于以下類型：<35歲預(yù)測良好或一般的患者經(jīng)行雙新鮮囊胚移植；受卵周期中雙新鮮囊胚移植以及<35歲行雙胚凍融胚胎移植(FET)的患者。在<35歲的預(yù)測良好或一般的患者和受卵者行單囊胚移植會大幅降低雙胎及三胎以上的妊娠率[12]。2016年ESHRE的數(shù)據(jù)顯示，歐洲在ART中推行選擇性單胚胎移植后，IVF/ICSI周期的多胎出生率呈下降趨勢(2005年為21.8%，2012年為17.9%)[13]。SART數(shù)據(jù)顯示在<38歲患者中實施選擇性單胚胎移植顯著降低了多胎妊娠率，但對于同一取卵周期的累積活產(chǎn)率卻無明顯影響[14]。我國的一項卵裂期胚胎的FET周期的研究顯示：<40歲的人群移植2枚胚胎較移植3枚可在不影響妊娠率、著床率和出生率的情況下顯著降低多胎妊娠率；>40歲者移植3枚胚胎并不增加妊娠率[15]。

一項根據(jù)美國CDC的數(shù)據(jù)對2011年新鮮胚胎移植周期的分析結(jié)果顯示，以妊娠期≥37周、出生體重>2 500 g、單胎做為圍產(chǎn)期結(jié)局良好的標(biāo)準(zhǔn)，<35歲預(yù)測良好的患者中，無論囊胚還是卵裂期胚胎，單胚移植獲得的圍產(chǎn)期結(jié)局明顯優(yōu)于雙胚移植，而在<40歲預(yù)測一般的患者中或<35歲預(yù)測較差的患者中，移植卵裂期雙胚的圍產(chǎn)期結(jié)局優(yōu)于單胚移植[16]，提示我們?nèi)绾胃鶕?jù)患者自身條件在胚胎移植數(shù)目和圍產(chǎn)期結(jié)局間做好一個最優(yōu)的平衡。

在<42歲患者中，移植1枚PGS檢測過的整倍體囊胚可以獲得與移植2枚未行PGS檢測的囊胚相當(dāng)?shù)娜焉锫?，同時又可有效降低多胎妊娠率[17]。在>35歲的高齡女性人群中，結(jié)合囊胚培養(yǎng)后PGS檢測的eSET策略降低多胎妊娠率而不影響累積妊娠率[18]。

共識建議4

通過選擇性單胚胎移植(eSET)策略，持續(xù)關(guān)注減少多胎妊娠。存在以下情況時建議eSET，包括卵裂期胚胎或囊胚：(1)第1次移植，沒有明顯影響妊娠因素的患者；(2)子宮因素不宜于雙胎妊娠者，例如疤痕子宮、子宮畸形或矯形手術(shù)后、子宮頸機能不全或既往有雙胎妊娠/流產(chǎn)/早產(chǎn)等不良孕產(chǎn)史者；(3)全身狀況不適宜雙胎妊娠者，例如全身性疾病得到有效控制，尚包括身高<150 cm、體重<40 kg等；(4)經(jīng)過PGD/PGS檢測獲得可移植胚胎者；(5)經(jīng)卵子捐贈的受卵者胚胎移植周期(參見“卵子捐贈與供/受卵相關(guān)問題的中國專家共識”)。

ART助孕治療的目的是單胎、足月、健康的嬰兒出生，盡量減少雙胎妊娠，杜絕三胎妊娠分娩。在IVF-ET助孕中減少胚胎移植數(shù)目(推行eSET)是降低多胎妊娠率最根本有效且可行的措施。為了降低ART的多胎妊娠率，更好地保障母嬰安全，各國相繼推出并更新符合自己國情的單胚胎移植指南[19]：澳大利亞行業(yè)建議<35歲者第1次移植采用eSET，<40歲者不超過2枚；加拿大有指南建議<35歲者第一和第二周期行eSET，在36歲和37歲預(yù)后好的患者考慮eSET；魁北克省2010年立法除不理想狀態(tài)和有其他臨床因素外都需行eSET；法國限于雙胚胎移植(DET)，移植2枚以上胚胎需有臨床理由；日本婦產(chǎn)科協(xié)會自2008年起建議最多移植2枚胚胎；新西蘭政府資助的IVF周期，<35歲者第一和第二周期需eSET，<40歲者移植不超過2枚胚胎。

2009年第27屆ESHRE會議已提倡應(yīng)該對胚胎移植的數(shù)目進行限制[20]。HFEA目前提出，<40歲者移植不超過2枚胚胎，≥40歲者最多可移植3枚胚胎[21]，同時其目標(biāo)是將多胎率降至10%以下。ASRM對移植胚胎個數(shù)進行了詳細的建議[22]：對于預(yù)后良好的患者，無論什么年齡，只要是整倍體胚胎都建議移植1枚胚胎；35歲以下患者無論胚胎質(zhì)量如何，都建議移植1枚胚胎；35～37歲患者，強烈建議移植1枚胚胎。英國BFS和ACE 2015年公布了eSET的指南[23]：多胎妊娠是生育治療中的最大風(fēng)險之一，機構(gòu)須應(yīng)用有效、靈活的eSET策略，持續(xù)關(guān)注減少多胎妊娠；不推薦單純關(guān)注多胎妊娠率的eSET策略；胚胎質(zhì)量差時，考慮移植2枚胚胎；機構(gòu)應(yīng)根據(jù)自己的eSET成功率和整體多胎率及時修改eSET策略，至少每年一次；關(guān)注優(yōu)化促排方案，提高卵子和胚胎質(zhì)量是有效的eSET策略的關(guān)鍵；患者應(yīng)知曉囊胚移植可較快獲得妊娠，但是可能降低整體的成功率；有效的eSET方案應(yīng)包括新鮮周期和后續(xù)的冷凍周期，即“完整周期”方案；機構(gòu)應(yīng)優(yōu)化冷凍方法以保證復(fù)蘇存活率等。英國衛(wèi)生保健學(xué)會(NICE)建議：<39歲者前兩個周期有一個優(yōu)質(zhì)胚胎者行單胚移植，沒有優(yōu)質(zhì)胚胎者行雙胚移植，其中<37歲者均行單胚移植;第三周期以上與>40歲者，均行雙胚移植，移植胚胎數(shù)不能超過2枚。

共識建議5

在基本不影響胚胎著床率與累積妊娠率的基礎(chǔ)上，減少胚胎移植數(shù)目，通過一個階段努力及臨床實踐，爭取盡早將我國IVF-ET的多胎率降低至20%以下。

美國2017年10月出版的2015年國家輔助生殖數(shù)據(jù)[1]，按照年齡分段統(tǒng)計了每移植周期的平均胚胎數(shù)和雙胎妊娠率，不同年齡段患者新鮮移植周期雙胎妊娠率23.4%～5.3%，凍融移植周期雙胎妊娠率18.7%～8.6%。同時報告指出妊娠37周以上、出生體重2 500 g以上嬰兒在單胚胎移植人群中占30%，隨著移植胚胎數(shù)的增多，這個比例逐漸減少，在移植4枚胚胎以上的人群中僅有11%。從2006年到2015年，美國每新鮮移植周期中，單胚移植周期從10.6%增至33.5%，雙胚移植周期從46%增至52.3%，三胚移植周期從27.6%降至10.5%，四胚及以上移植周期從15.8%降至3.7%。

根據(jù)ESHRE 2013～2017年公布的歐洲2009～2013年ART報告[2，13，24-26]，從2009年至2013年，新鮮移植周期單胚移植周期比例從24.2%上升至31.4%，三胚移植從16.9%降至11.5%；凍融胚胎移植周期中單胚移植周期比例從14.4%上升至43.8%，雙胚移植周期比例從72.4%下降至49%，三胚移植周期比例從12%下降至7%；新鮮胚胎移植周期的多胎妊娠率從20.2%降至18%，而凍融胚胎移植周期的多胎妊娠率維持在13%以下。

在歐洲不同國家內(nèi)，新鮮胚胎平均移植數(shù)目也有很大的不同。2013年有6個國家報告其選擇性單囊胚比率超過50%(芬蘭77.3%、瑞典76.9%、捷克57.2%、冰島55.0%、比利時53.1%、奧地利51.2%)。相比2011年(3個)、2012年(4個)，目前歐洲選擇單胚移植的國家越來越多，這可能是將來的一種趨勢。2013年的3枚胚胎移植中，芬蘭、瑞典、馬耳他和冰島的比例為0%，希臘、立陶宛、摩爾多瓦、黑山和塞爾維亞超過40%。

早在2012年，Sullivan等[27]通過大量澳大利亞及新西蘭數(shù)據(jù)已證明，eSET移植應(yīng)該用于一線ART治療，可以預(yù)防由于多胎妊娠而引起的不良圍產(chǎn)期結(jié)局。澳大利亞及新西蘭沒有發(fā)表關(guān)于胚胎移植數(shù)目的指南或共識，但通過國家流行病統(tǒng)計組織頒布的2012～2015年澳大利亞及新西蘭的數(shù)據(jù)[28-31]表明，目前上述兩國其主流趨勢已經(jīng)是單胚胎移植，從2012年到2015年，單胚移植周期比例從76.3%上升至85.7%，雙胚移植周期比例從23%降至14%，各年齡段的多胎妊娠率都控制在10%以下。

2002年英國國家ART統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，ART治療產(chǎn)生的多胎妊娠使英國國家醫(yī)療服務(wù)體系(NHS)的費用上升[32]。2002年ART多胎率為27%，NHS對所有IVF出生的嬰兒總支出為33 239 595英鎊，盡管其中單胎出生嬰兒占到了73%，但其僅占總支出的46%，而三胎出生嬰兒雖然僅僅只占2%，但卻占到了總支出的10.6%，其余25%的雙胎占到了總支出的43%?？梢姡嗵ト焉餆o論對家庭或國家衛(wèi)生經(jīng)濟都造成了嚴(yán)重的負擔(dān)。

Lee等[33]通過對3篇關(guān)于在美國單胎、雙胎、三胎分娩費用的文章進行分析，利用消費者價格指數(shù)計算了美國每次分娩和每個胎兒出生后1年內(nèi)的住院費用，結(jié)果表明隨著妊娠胎數(shù)的增加，支出金額大大增加。三胎妊娠分娩的費用是單胎分娩的7.9～26.7倍(按每個嬰兒計算是2.6～8.9倍)。

結(jié) 語

多胎妊娠及分娩給母嬰健康帶來極大風(fēng)險，給醫(yī)療健康體系和家庭帶來巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。充分利用中華醫(yī)學(xué)會生殖醫(yī)學(xué)分會數(shù)據(jù)庫信息，以及多中心多地區(qū)的數(shù)據(jù)與分析，建立和提供我國移植胚胎數(shù)目和多胎妊娠相關(guān)的證據(jù)，降低多胎率，減少多胎，獲得單胎、足月、健康嬰兒的出生是ART治療的最終目標(biāo)。我們的工作任重而道遠。

參與編寫專家：孫赟、冒韻東、郭藝紅、李潔、靳鐳、楊業(yè)洲、胡蓉、王曉紅、王藹明、馬艷萍