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    辛伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征及不良反應(yīng)分析

    2018-10-12 11:31:30周毅新
    中國(guó)合理用藥探索 2018年10期
    關(guān)鍵詞:藥代辛伐他汀口服

    周毅新

    (河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥學(xué)部,河南 鄭州 450000)

    研究發(fā)現(xiàn),人體若長(zhǎng)期處于高血脂狀態(tài),容易發(fā)生血管粥樣硬化、腦梗死等癥,嚴(yán)重危害人們的生理健康及日常生活[1]。辛伐他汀可有效降低血脂水平,預(yù)防血管粥樣硬化,故臨床常用于治療高脂血癥、冠心病等[2]。為了解辛伐他汀的藥代動(dòng)力學(xué)特征及用藥安全性,給臨床合理用藥提供有效的參考依據(jù),本文采用液相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用法(HPLC-MS/MS)開展研究,報(bào)道如下。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    選取24名健康志愿者作為研究對(duì)象,經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查、體格檢查正常,無心、肺、肝、腎等臟器功能異常,健康狀況良好;近2周及試驗(yàn)過程中不得攝入其他藥物、煙、酒及任何含有咖啡因的食品。按隨機(jī)數(shù)字表法分為A、B兩組,各12例。A組男6例,女6例,年齡18~30歲,平均年齡(26.87±10.46)歲,平均體質(zhì)量(71.65±3.65)kg;B組男6例,女6例,年齡18~29歲,平均年齡(25.09±9.57)歲,平均體質(zhì)量(70.92±4.08)。兩組性別、年齡等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),受試者對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情并自愿簽署知情同意書。

    1.2 方法

    1.2.1 給藥方法A組口服辛伐他汀受試制劑,劑量40 mg。B組口服辛伐他汀參比制劑,劑量40 mg。兩組在服藥前禁食10 h,均于受試當(dāng)日早晨,以溫水送服藥物,用藥后4 h、10 h進(jìn)食標(biāo)準(zhǔn)餐。用藥前及用藥后 0.5 h、1 h、2 h、3 h、5 h、7 h、9 h、14 h,分別采集靜脈血,以抗凝試管保存,離心后分離下層血漿,置于零下70℃冰箱中保存,待檢。

    1.2.2 檢測(cè)方法選用儀器:1100型高效液相色譜儀(Agilent公司)、API4000型質(zhì)譜儀、16 G高速離心機(jī)(TCL)、分析天平、藥代動(dòng)力學(xué)程序等。

    藥品:辛伐他汀受試制劑為辛伐他汀片(上海信誼萬象藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字:H19980055,規(guī)格:20 mg/片);參比制劑為辛伐他汀片(杭州默沙東制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H19990366,規(guī)格:20 mg/片)。內(nèi)標(biāo)物洛伐他汀、辛伐他汀對(duì)照品均由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供。實(shí)驗(yàn)用水為純凈水,乙腈、甲酸為色譜純。

    血藥濃度檢測(cè):①色譜條件。50 mm×21 mm色譜分析柱(3.5 μm),流動(dòng)相為0.5%的甲酸水溶液:乙腈=30∶70。進(jìn)樣量10 μL,流速0.2 mL/min,等度洗脫,溫度20℃。②質(zhì)譜條件。離子源為ESI源,正離子電離模式,檢測(cè)方式為多反應(yīng)監(jiān)測(cè)(MRM),監(jiān)測(cè)離子對(duì)為辛伐他汀m/z 419.3/199.2,內(nèi)標(biāo)洛伐他汀離子對(duì)為m/z 405.3/285.2。③樣品處理。在100 μL血漿中加入乙腈(100 μL)、內(nèi)標(biāo)溶液(200 μL),混合 20 s 后離心 10 min,取 10 μL上清液滴入進(jìn)樣器,做HPLC-MS/MS分析,記錄并觀察色譜圖。

    1.2.3 藥代動(dòng)力學(xué)模型以辛伐他汀血藥濃度數(shù)據(jù)為基礎(chǔ),運(yùn)用非線性混合效應(yīng)模型(NONMEM)程序建立藥代動(dòng)力學(xué)模型。考察具有一級(jí)消除特征的單室及雙室模型,觀察二者擬合情況及目標(biāo)函數(shù)(OFV),擇優(yōu)選取。運(yùn)用Bayesian分析法計(jì)算出每名受試者的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù),包括藥峰濃度(Cmax)、達(dá)峰時(shí)間(tmax)、末端消除半衰期(t1/2)、藥-時(shí)曲線下面積(AUC0-14h)、AUC0-∞。

    1.3 觀察指標(biāo)

    比較兩組主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)、生物利用度及不良反應(yīng)發(fā)生情況。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    運(yùn)用SPSS 20.0軟件處理數(shù)據(jù),計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)(%)表示,采用χ2檢驗(yàn),計(jì)量資料以“±s”表示,采用t檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 兩組藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

    兩組各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

    表1 兩組藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

    2.2 兩組生物利用度比較

    根據(jù)生物利用度計(jì)算公式,計(jì)算出A組的生物利用度為(98.80±1.54)%,B組為(97.91±2.31)%,組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.084,P>0.05)。

    2.3 兩組藥物不良反應(yīng)情況比較

    A組發(fā)生嘔吐1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為8.33%;B組發(fā)生嘔吐、關(guān)節(jié)痛各1例,不良反應(yīng)發(fā)生率為16.67%,兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.180,P>0.05)。癥狀均較輕微,且為一過性反應(yīng),未作特殊處理。

    3 討論

    3.1 藥理作用

    HMG-COA還原酶即3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶,是肝細(xì)胞合成膽固醇所不可或缺的限速酶。辛伐他汀是由土曲霉素酵解產(chǎn)物合成的衍生物,能抑制HMG-COA還原酶,減少膽固醇的合成[3]。辛伐他汀能夠有效調(diào)低血液中的三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平,調(diào)高高密度脂蛋白膽固醇水平。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),辛伐他汀可有效降低高脂血癥家兔血清及肝臟中的膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇濃度[4]。說明辛伐他汀的調(diào)脂效果確切,臨床常用于治療冠心病、高膽固醇血癥等與脂質(zhì)代謝異常相關(guān)疾病。

    3.2 藥代動(dòng)力學(xué)特征

    辛伐他汀經(jīng)口服給藥吸收良好,并且對(duì)肝臟具有高度的選擇性,給藥后在肝臟中的濃度要明顯高于其他器官組織。辛伐他汀口服給藥后主要作用于肝臟組織,然后經(jīng)膽汁排泄[5]。研究顯示[6],95%以上經(jīng)口服的辛伐他汀都會(huì)與血漿蛋白結(jié)合。在本次研究中,對(duì)兩個(gè)制藥公司生產(chǎn)的辛伐他汀片進(jìn)行了藥代動(dòng)力學(xué)分析,結(jié)果顯示兩組的主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與國(guó)內(nèi)多篇文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)論基本相符[7-8]。說明這兩種制劑的辛伐他汀在健康人群中的藥代動(dòng)力學(xué)情況接近,二者具有生物等效性。兩組的生物利用度分別為(98.80±25.54)%和(97.91±26.31)%,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。由此可見辛伐他汀經(jīng)口服給藥吸收良好,生物利用度較高。

    3.3 不良反應(yīng)

    由于辛伐他汀主要作用于肝臟細(xì)胞,所以其藥物不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為肝臟毒性,尤其是需要長(zhǎng)期用藥的患者,臨床更要做好肝功能監(jiān)測(cè)。除肝臟毒性以外,辛伐他汀的不良反應(yīng)還見于泌尿系統(tǒng)、神經(jīng)肌肉系統(tǒng)、皮膚、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等,如惡心嘔吐、過敏、腹痛、便秘、血小板減少、關(guān)節(jié)痛、發(fā)燒等[9-10]。本研究結(jié)果顯示,兩組在用藥期間有患者出現(xiàn)惡心、關(guān)節(jié)痛,但癥狀均較輕微,且為一過性反應(yīng),未見明顯的肝臟不良反應(yīng),說明辛伐他汀具有較好的安全性。本研究選取的樣本量較小,需加大樣本量進(jìn)一步研究。

    綜上所述,辛伐他汀經(jīng)口服給藥吸收良好,生物利用度較高,安全性好。

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