手足口病研究進(jìn)展及防治措施

蘭文林 白寶鑫 石武祥

摘 要：手足口病在全球范圍內(nèi)發(fā)生、發(fā)展，好發(fā)于嬰幼兒，發(fā)病率高且不易觀察，治療不及時(shí)可致死，爆發(fā)時(shí)間呈現(xiàn)一定規(guī)律性。本文就手足口病近年來的研究進(jìn)展及防治措施作一綜述，僅供參考。

關(guān)鍵詞：手足口??；嬰幼兒；防治

中圖分類號：R373 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.15.011

文章編號：1006-1959（2018）15-0029-04

Research Progress and Control Measures of Hand-Foot-Mouth Disease

LAN Wen-lin1，2，BAO Bao-xin2，SHI Wu-xiang2

（1.Nanning Municipal Wuming District Center For Disease Control and Prevention，Nanning 530199，Guangxi，China；

2.College of Humanities and Management of Guilin Medical University，Guilin 541000，China）

Abstract：Hand-foot-mouth disease occurs and develops in the world.It occurs in infants and young children.The incidence rate is high and it is difficult to observe.The treatment is not timely and can cause death.The outbreak time is regular.This article reviews the research progress and prevention measures of hand-foot-mouth disease in recent years，for reference only.

Key words：Hand-foot-mouth disease；Infants；Prevention

手足口病（hand-foot-mouth disease，HFMD）是一種以兒童和幼兒為主的易感性傳染病，具有全球性。腸道病毒感染（如柯薩奇病毒、腸道病毒71）是手足口病的常見誘發(fā)因素[1，2]。手足口病潛伏期不易觀察，以致其起病急，發(fā)展快。常見臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、四肢末端及口腔等部位出現(xiàn)斑丘疹、皰疹，一般會(huì)持續(xù)時(shí)間約1周[3]，也可持續(xù)性加重形成重癥。重癥患者疾病后期可能出現(xiàn)心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)[4]并發(fā)癥，如心肌炎、腦脊髓炎、急性弛緩性麻痹等，可治愈，治愈后部分患者會(huì)留下后遺癥，也可引起死亡[5]。手足口病于2008年被納入丙類傳染病。手足口病在國內(nèi)出現(xiàn)的范圍廣、面積大、影響深；為了做好該病的防治工作，本文將對手足口病的近幾年研究進(jìn)展做一綜述。

1 流行病學(xué)特性

1957年新西蘭首次報(bào)道手足口病，國內(nèi)報(bào)道手足口病相關(guān)文獻(xiàn)最早見于1974年[6]。手足口病常見致病病毒為柯薩奇病毒A組、腸道病毒71型（EV71）[7]。柯薩奇病毒A組感染后表現(xiàn)為緩和的自限性感染，EV71感染所導(dǎo)致的急危重癥病例和死亡病例較高[8，9]。每年5月份～7月份全國手足口病發(fā)病率高；在南方地區(qū)10月份～11月份會(huì)再一次出現(xiàn)手足口病的小爆發(fā)，手足口病的爆發(fā)時(shí)間具有環(huán)境差異[10-18]。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)及預(yù)后

2010年發(fā)布《手足口病診療指南（2010版）》顯示，診斷標(biāo)準(zhǔn)：結(jié)合流行病史、臨床表現(xiàn)和病原學(xué)檢查作出診斷；確診標(biāo)準(zhǔn)：特異性腸道病毒核酸檢查結(jié)果陽性，或分離出可以引起手足口病的腸道病毒，或急性期相關(guān)病毒IgM抗體陽性，或恢復(fù)期血清相關(guān)腸道病毒的中和抗體比急性期升高升高至少4倍。2015年陜西省手足口病臨床救治專家委員會(huì)發(fā)布陜西省腸道病毒71型（EV71）感染重癥手足口病病例臨床診斷與治療專家共識(shí)，描述手足口病5期的臨床表現(xiàn)、診斷要點(diǎn)，重點(diǎn)描述重癥期的指針，在救治方面著重強(qiáng)調(diào)重癥病例的救治其他方面欠缺。2018年3月6日國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布手足口病診斷作為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，5月18日發(fā)布《手足口病診療指南（2018版）》，與2010年診療指南相比：①行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中，2018年臨床診斷病例以臨床表現(xiàn)為診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診病例在2010年的基礎(chǔ)上增加RT-PCR及病毒培養(yǎng)的方法。②2018年診療指南中確診病例在2010年基礎(chǔ)上增加急性期血清相關(guān)病毒IgM抗體陽性。近年有文獻(xiàn)表明，脫甲癥在臨床晚期偶有出現(xiàn)[19]。針對A16病毒感染的手足口病，首次發(fā)現(xiàn)維生素D和VDR可能與手足口病發(fā)病機(jī)制有關(guān)[20]。在手足口病診療指南（2018版）中顯示，手足口病分為5期：第1～2期大多可痊愈；第3～4期為心衰期，易致死；第5期為恢復(fù)期，少數(shù)有神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，發(fā)展為循環(huán)衰竭、神經(jīng)源性肺水腫而至死；與2010版相比，2018版本有分期及對應(yīng)的預(yù)后，而2010版本則無。

3 實(shí)驗(yàn)室檢測

3.1一般性檢測狀況 血常規(guī)檢測狀況：手足口病患者中小細(xì)胞形態(tài)的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)較其他類型多[21]，手足口病患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)及空腹血糖含量明顯高于正常兒童[22]，手足口病患兒T淋巴細(xì)胞亞群CD8、NK細(xì)胞、白細(xì)胞介素、TNF-α的表達(dá)高于正常兒童，且疾病分期、嚴(yán)重程度對其表達(dá)影響較大，見于吳慧蓮[23，24]的研究。

3.2病原學(xué)檢測狀況

3.2.1 病毒分離與培養(yǎng)狀況 病毒分離與培養(yǎng)是病毒性疾病診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。皰疹液、咽喉洗液或自咽拭子、腦脊液標(biāo)本（腦脊液標(biāo)本的采集取決于患者神經(jīng)系統(tǒng)癥狀）、淋巴結(jié)、脾、肺、糞便或肛拭子等是分離病毒的常用標(biāo)本。

3.2.2血清學(xué)檢測狀況 通過血清中和抗體試驗(yàn)，比較不同時(shí)期患者血清中病毒滴度，檢測時(shí)間不低于4 d，檢測對急性期患者不利，對早期診斷意義不大，且大多用于流行病學(xué)調(diào)查[25]。

3.3其他分子檢測 分子檢測近幾年發(fā)展較為迅猛，由單一分子檢測發(fā)展為多分子綜合檢測。黃曉華[26]等人通過檢測手足口病患者血液中腎上腺素及去甲腎上腺素含量變化，發(fā)現(xiàn)患者血液中腎上腺素及去甲腎上腺素顯著升高，也顯示出上述兩種激素的表達(dá)與疾病程度呈現(xiàn)正相關(guān)，對兒童手足口病有預(yù)警傾向；崔悅琪等人[27]通過檢測腦鈉肽、心肌酶譜與超敏C-反應(yīng)蛋白，發(fā)現(xiàn)輕癥患者的各項(xiàng)指標(biāo)均高于健康兒童，認(rèn)為此項(xiàng)檢測可以做病情診斷的指標(biāo)；對于檢測過程中診斷的特異度，蘇芳等人[28]的研究發(fā)現(xiàn)，血清淀粉樣蛋白A聯(lián)合C反應(yīng)蛋白能夠提高手足口病診斷的特異度、陽性預(yù)測值同時(shí)能夠鑒別患者的疾病情況；在患病后期，王喆等[29]發(fā)現(xiàn)血清心肌酶及心肌肌鈣蛋白的檢測能盡早發(fā)現(xiàn)手足口病患兒心肌損害，陳牡蓉等人[30]發(fā)現(xiàn)血清乳酸含量變化與神經(jīng)損害和心機(jī)損害指標(biāo)呈正相關(guān)，認(rèn)為血清乳酸可以做為手足口病神經(jīng)損害和心肌損傷的一個(gè)預(yù)測指標(biāo)。海元平[31]等人通過對血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶及兒茶酚胺的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)患者的血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶及兒茶酚胺隨病情的進(jìn)展而升高，認(rèn)為可以做為評估手足口病嚴(yán)重程度的參考指標(biāo)。王桂芳[32]、陳士偉[33]、鄧婷[34]等人分別用不同分子進(jìn)行多分子指標(biāo)聯(lián)合檢測，發(fā)現(xiàn)對疾病診斷符合率有重要的提示作用。

3.4實(shí)驗(yàn)室檢測方案 咽拭子和肛拭子標(biāo)本提取，而后病毒分離及核酸檢測采用手足口病標(biāo)本采集及檢測技術(shù)方案 （2009版）[35]；咽拭子標(biāo)本提取，生化方法檢測白細(xì)胞、直接膽紅素、（DBIL）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）及乳酸脫氫酶（LDH）并進(jìn)行分析[36]；用于病毒分離的標(biāo)本包括糞便、咽拭子、皰疹液或腦脊液標(biāo)本[37]；對臨床診斷為手足口病的病例采集咽拭子、皰疹液或者肛拭子標(biāo)本， 各市級疾病預(yù)防控制中心實(shí)驗(yàn)室采用實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(yīng) （realtime polymerase chain reaction，real-time PCR） 進(jìn)行檢測[38]；病毒RNA的提取方法，實(shí)施RT-PCR擴(kuò)增[39]。

在實(shí)驗(yàn)室檢測方案方面，依據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢測方案依舊停留在提取標(biāo)本、分離病毒而后分子生物學(xué)檢測方法上。盡管方法學(xué)上進(jìn)展不大，但在檢測標(biāo)志物上，有較多發(fā)現(xiàn)。作為影響巨大的手足口病，在實(shí)驗(yàn)檢測方案上，以血常規(guī)檢測附加各個(gè)時(shí)期標(biāo)志物檢測為優(yōu)，既可以確定疾病狀態(tài)也可以減少病人負(fù)擔(dān)。

4 藥物治療

目前，手足口病以抗病毒治療加對癥治療和支持治療為主，治療缺乏特異、高效的抗病毒藥物[40]。

4.1西藥治療 劉麗英[41]等的研究顯示如下：①臨床西藥治療以抗病毒藥物、抗菌藥物為主；②利巴韋林藥物是使用頻次較高的抗病毒藥物；③抗菌藥物以頭孢為主，使用方法包含注射與口服，不同地區(qū)使用不同代次頭孢的比例不定；④使用丙種球蛋白增強(qiáng)病人免疫力。倪秀瑩[42]等人的資料指出，莨菪類藥物對重癥手足口病微循環(huán)障礙有顯著效率。針對急重癥患者，以聯(lián)合用藥為主，即抗病毒藥物、抗菌藥物及對癥治療藥物配伍[43]。

4.2中西醫(yī)結(jié)合治療 中西醫(yī)結(jié)合治療能夠?qū)⑽魉幣c中藥治療的優(yōu)勢結(jié)合起來，改善治療效果。王靜凜等[44]人通過使用金銀清瘟湯治療手足口病肺脾濕熱證，發(fā)現(xiàn)其治療效果優(yōu)于僅使用淋巴韋林注射組。李淑彩[45]的研究顯示痰熱清注射液聯(lián)合抗病毒藥物治療效果明顯優(yōu)于抗病毒藥物治療。王婷[46]的研究結(jié)果顯示喜炎平與熱毒寧注射液在臨床療效、安全性及經(jīng)濟(jì)學(xué)評價(jià)方面效率均較高。中西醫(yī)結(jié)合治療是西藥抗病毒治療加上中成藥輔助治療，中成藥成分中具有廣譜抑制病毒、抗炎、抗過敏、解毒、解熱、鎮(zhèn)驚、祛濕、止痛、調(diào)節(jié)腸胃功能的作用，增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力與免疫力，從而達(dá)到更好的治療效果。

5 預(yù)防措施

5.1手足口病知識(shí)宣傳教育 手足口病發(fā)病急、傳播快、多數(shù)家長在患兒發(fā)病后才予以發(fā)現(xiàn)，主要原因是患兒家長對手足口病臨床癥狀和傳播途徑知識(shí)缺乏[47]。馮靜、李學(xué)軍[48，49]等通過開展手足口病知識(shí)小講座、制作健康教育宣傳欄、發(fā)放宣傳資料、現(xiàn)場咨詢等形式的知識(shí)宣傳，有效進(jìn)行知識(shí)宣傳教育，結(jié)果顯示兒童家長的認(rèn)知水平得到提高，手足口病發(fā)病率降低。

5.2傳播途徑的控制 手足口病發(fā)病機(jī)制為病毒感染，能夠通過糞便、唾液、食物等經(jīng)過消化道以及呼吸道進(jìn)行傳染[50]。蘇慧敏[51]研究顯示免疫調(diào)節(jié)劑增強(qiáng)機(jī)體免疫，抑制病毒復(fù)制，降低手足口病發(fā)病率。在生活中，飯前便后及時(shí)洗手阻斷糞便傳播途徑；定期清潔常用物品，避免使用共用毛巾、餐具、玩具等；避免長時(shí)間逗留在人口密集場所，降低與病原接觸機(jī)會(huì)；做到咳嗽、打噴嚏時(shí)用手遮掩；遠(yuǎn)離患病兒童，減少致病機(jī)率；養(yǎng)成良好的衛(wèi)生習(xí)慣；發(fā)現(xiàn)疑似病例，盡早隔離與診斷。

5.3預(yù)測流行時(shí)間做好公眾預(yù)防 采用模型進(jìn)行手足口病流行時(shí)間、發(fā)病率，做好疾病預(yù)防與防治。王永斌[52]等通過對比ARIMA、RBF及ARIMA-RBF組合模型對手足口病發(fā)病的預(yù)測，發(fā)現(xiàn)ARIMA-RBF組合模型與原始值最接近，可以對手足口病進(jìn)行早期預(yù)測、預(yù)警。相關(guān)單位可以將預(yù)測結(jié)果及時(shí)、有效傳達(dá)至公眾，而后個(gè)體及家庭做好相應(yīng)的預(yù)防工作。

5.4防控指南與疫苗研發(fā)預(yù)防手足口病 2008年中國衛(wèi)生部發(fā)布手足口病預(yù)防控制指南（2008年版），以兒童、家庭和托幼機(jī)構(gòu)三方面預(yù)防為主，主要預(yù)防方法為勤消毒降低病毒接觸概率，而后未見防控指南更新。2015年預(yù)防手足口病國產(chǎn)疫苗申請生產(chǎn)注冊，2016年3月正式投入市場，該疫苗對腸道病毒71型手足口病保護(hù)率高達(dá)97.3%。

總之，手足口病臨床研究主要集中在檢測指標(biāo)、治療方法、防治措施方面。目前尚無統(tǒng)一的檢測指標(biāo)，檢測指標(biāo)的探索研究更為深入與多樣化。治療方法上，西醫(yī)以抗病毒、抗菌及對癥治療為主，中西醫(yī)結(jié)合以抗病毒與輔助治療為主，均屬于聯(lián)合用藥。針對疾病的預(yù)防，對家長而言，需要進(jìn)行大量的健康知識(shí)教育；在傳播途徑上，需要適時(shí)增強(qiáng)兒童機(jī)體抵抗力，保持良好的衛(wèi)生習(xí)慣，保持公共區(qū)域衛(wèi)生干凈；針對公眾及事業(yè)單位，通過模型能夠很好的預(yù)測該地區(qū)手足病情況，有助于公眾做好相應(yīng)預(yù)防、有助于衛(wèi)生事業(yè)單位做好相應(yīng)的準(zhǔn)備工作。

隨著國家的發(fā)展，手足口病的研究將更加深入，疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)將更加明確，檢測形式、方法將更加精準(zhǔn)與標(biāo)化，預(yù)防方式將更加多樣化，預(yù)防效果將更加有效。

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收稿日期：2018-5-9；修回日期：2018-6-25

編輯/成森