配位聚合物在生物醫(yī)學(xué)中的研究進(jìn)展

張翠婷，李 菁，孫敏捷

(中國藥科大學(xué)藥學(xué)院，江蘇南京210009)

配位聚合物(coordination polymers，CPs)的概念首先由Bailar課題組提出[1-3]。配位聚合物是指由可以提供孤對(duì)電子或不定域電子的有機(jī)配體和可以接受電子的金屬離子或金屬簇通過配位鍵形成的無機(jī)-有機(jī)雜化化合物。配位聚合物在空間上呈現(xiàn)一維(1D)、二維(2D)或三維(3D)及無限網(wǎng)絡(luò)狀結(jié)構(gòu)[4]，配位聚合物的金屬離子、有機(jī)配體之間通過配位相互作用和一些弱作用力，如氫鍵、π-π堆積及范德華力，自組裝形成小的結(jié)構(gòu)單元，然后這些結(jié)構(gòu)單元通過上述作用力進(jìn)一步組裝成配位聚合物。

構(gòu)建配位聚合物的有機(jī)配體和金屬元素的選擇非常廣泛。有機(jī)配體作為金屬離子之間的橋連基團(tuán)，必須含有兩個(gè)以上供電子原子。有機(jī)配體的構(gòu)型、長度和功能均會(huì)影響配位聚合物結(jié)構(gòu)和性能。過渡金屬離子、鑭系金屬離子、堿金屬離子及堿土金屬離子作為配位聚合物的金屬中心均有相應(yīng)報(bào)道，金屬離子的大小、配體場穩(wěn)定能、配位構(gòu)型也是決定配位聚合物結(jié)構(gòu)和性能的重要因素[5-6]。

配位聚合物由無機(jī)金屬離子和有機(jī)配體構(gòu)成，因此兼具無機(jī)物和有機(jī)物的優(yōu)良性質(zhì)，如多孔性、比表面積大、可修飾和良好的熱穩(wěn)定性等[7-9]。同時(shí)，配位聚合物顯示出固有的特性：1)利用配位方式的多樣性控制和調(diào)節(jié)配位聚合物的空間結(jié)構(gòu)或者納米尺寸；2)配位聚合物中金屬元素和有機(jī)配體的選擇非常廣泛，使其組成、結(jié)構(gòu)及性能具有可設(shè)計(jì)性，更加豐富了配位聚合物在氣體吸附與分離、催化、發(fā)光、分子識(shí)別[10]和生物醫(yī)學(xué)等諸多領(lǐng)域的應(yīng)用[11-13]；3)很多金屬元素在生物體中具有特定的功能，如O2的遞送、基因的活化、肽酶的催化，可以利用此類金屬元素使配位聚合物具有特定的生物學(xué)功能[14-16]；4)納米尺寸的配位聚合物可以實(shí)現(xiàn)腫瘤靶向，增強(qiáng)其在腫瘤部位的蓄積，降低全身毒性[17]。

近年來，配位聚合物已經(jīng)成為配位化學(xué)、材料化學(xué)和生命科學(xué)等領(lǐng)域的前沿方向之一[18-19]。由于其高度的可調(diào)性和多功能性，在藥物遞送、生物成像等方面展示出不可估量的應(yīng)用前景，成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域新興的研究熱點(diǎn)。由于人體環(huán)境的特殊性，要求配位聚合物具有良好的生物相容性、在生理環(huán)境中優(yōu)異的穩(wěn)定性以及抵抗體內(nèi)競爭配體的能力[20]。本文中，筆者對(duì)配位聚合物在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用進(jìn)行了綜述，列舉了近年來這類配位聚合物的研究成果和開發(fā)進(jìn)展，并對(duì)其發(fā)展前景進(jìn)行展望，期望為今后開發(fā)新型配位聚合物提供依據(jù)。

1 配位聚合物用于藥物的包載與遞送

金屬-有機(jī)框架 (MOFs)是一類特殊的配位聚合物，具有高孔隙率、高比表面積、可調(diào)的孔尺寸及可功能化的孔結(jié)構(gòu)等優(yōu)點(diǎn)，在氣體的分離和存儲(chǔ)、催化和藥物包載等許多領(lǐng)域有巨大的應(yīng)用潛力[21-23]。

目前，MOFs已作為載體用于包載藥物或者熒光素，Zhuang等[24]采用去除金屬-有機(jī)框架孔隙內(nèi)有機(jī)溶劑的方法成功包載小分子熒光素，但是這種制備方法非常復(fù)雜，原材料比較昂貴，最大的缺點(diǎn)是金屬-有機(jī)框架的孔隙大小不能調(diào)整，可以包載的化合物很有限[25-26]。Zheng等[27]利用一鍋法制備包載抗腫瘤藥物阿霉素的沸石咪唑類骨架材料8(ZIF-8)金屬-有機(jī)框架(DOX@ZIF-8)，如圖1所示。這種制備方法簡單、高效，而且金屬-有機(jī)框架的孔隙大小可以通過調(diào)整包載的小分子濃度進(jìn)行控制，結(jié)果證明：阿霉素分子均勻分布于框架中，且可以調(diào)節(jié)藥物的包載量。另外，ZIF-8無毒、生物相容性好，且具有pH響應(yīng)性，是非常有潛力的藥物遞送系統(tǒng)。

圖1 負(fù)載目標(biāo)分子的ZIF-8金屬有機(jī)框架[27]Fig.1 ZIF-8 MOFs encapsulated target molecules[27]

通過金屬-有機(jī)框架進(jìn)行藥物包載的缺點(diǎn)是載藥量小，而且有的金屬-有機(jī)框架在水中穩(wěn)定性差，因此，Rieter等[28]、Poon等[29]設(shè)計(jì)并合成了一種新型的以鉑類藥物為配體的納米配位聚合物，利用Tb(Ⅲ)離子與丁二酸修飾的順鉑配位，這種用藥物作為有機(jī)配體的方法大大提高了載藥量(圖2)。合成的配位聚合物納米粒，具有球狀形態(tài)，平均粒徑為(58.3±11.3)nm。由于配位聚合物在水中不穩(wěn)定，因此用無定型SiO2外殼進(jìn)行包裹，并且通過改變SiO2外殼的厚度可以有效地控制鉑類藥物的釋放。另外，將帶有巰基的RGD環(huán)肽接枝到納米粒表面，能夠增強(qiáng)配位聚合物納米粒與血管腫瘤高表達(dá)蛋白的親和力，從而增強(qiáng)細(xì)胞攝取。

圖2 鉑類藥物配位聚合物納米粒[28]Fig.2 Pt-based coordination polymer for effectively control release of the Pt species[28]

如上所述，由于高孔隙率、可調(diào)的孔尺寸及可功能化的孔結(jié)構(gòu)等特性，多種金屬-有機(jī)框架均可以作為良好的藥物包載與遞送系統(tǒng)。

2 配位聚合物用于生物成像

2.1 磁共振成像(MRI)

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中，磁共振成像是最重要的非侵入性臨床診斷方法之一。磁共振成像具有如下優(yōu)點(diǎn)：軟組織對(duì)比分辨率高；具有任意方向直接切層的能力，可以任意方位成像，全面顯示被檢查器官和組織的結(jié)構(gòu)；能夠直接做出橫斷面、矢狀面和各種斜面的圖像，方便進(jìn)行解剖結(jié)構(gòu)或病變的立體追蹤；無創(chuàng)傷、無放射性損害[30-31]。

迄今為止，最廣泛使用的造影劑是Gd(Ⅲ)配合物[32-33]。Kim等[34]報(bào)道了一種基于Gb(Ⅲ)的金屬-有機(jī)框架，具有非常高的MRI弛豫率，但是Gd(Ⅲ)泄露導(dǎo)致的毒性限制了其臨床應(yīng)用，已有研究發(fā)現(xiàn)Gd(Ⅲ)會(huì)與內(nèi)源性金屬，如Zn(II)、Cu(II)發(fā)生交換，導(dǎo)致患者腎臟纖維化[35-36]。因此，含鐵元素的配位聚合物由于生物毒性低，被廣泛用于磁共振成像的研究，Liu等[37]報(bào)道了一種基于Fe(Ⅲ)的超小粒徑配位聚合物，該配位聚合物具有pH敏感的磁共振成像效果，但含F(xiàn)e(Ⅲ)的造影劑易產(chǎn)生偽像，從而導(dǎo)致誤診[38-39]，因此，開發(fā)低毒且成像效果好的造影劑迫在眉睫。Taylor等[40]報(bào)道了基于Mn(II)的配位聚合物，該配位聚合物使用對(duì)苯二甲酸和苯均三酸作為配體，在反相微乳中與等摩爾的MnCl2反應(yīng)18 h，然后用SiO2包裹在外層形成殼核型結(jié)構(gòu)，將帶有巰基的RGD環(huán)肽接枝到表面，使其具有腫瘤靶向性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：該配位聚合物毒性非常低，而且這類新型配位聚合物與細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合后表現(xiàn)出非常高的體內(nèi)縱向MRI弛豫率，是非常有潛力的造影劑。

2.2 熒光成像

大多數(shù)光學(xué)成像劑是基于量子點(diǎn)(QDs)或摻雜染料的量子點(diǎn)，它們?cè)诠饣瘜W(xué)和代謝上具有很好的穩(wěn)定性，并具有可調(diào)的發(fā)射光譜[41-42]，但是，基于量子點(diǎn)的配位聚合物存在毒性大、易氧化和水中不穩(wěn)定等問題。Soenen等[43]利用高分子包裹量子點(diǎn)，降低了部分毒性。

有研究表明超小粒徑的配位聚合物量子點(diǎn)(<10 nm)能夠顯著降低量子點(diǎn)的毒性，Zhang等[44]報(bào)道了一種平均粒徑為(3.0±0.5) nm的PZn配位聚合物量子點(diǎn)(圖3)，由Zn(II)和有機(jī)配體3,4,9,10-苝四羧酸鉀構(gòu)成。光學(xué)表征顯示PZn配位聚合物量子點(diǎn)具有優(yōu)異的水分散性、光穩(wěn)定性和較高的光致發(fā)光量子效應(yīng)。將制備好的PZn配位聚合物量子點(diǎn)用作熒光團(tuán)，在455 nm波長下對(duì)A498細(xì)胞進(jìn)行標(biāo)記，熒光強(qiáng)度在3 min內(nèi)保持不變，照射20 min后熒光強(qiáng)度仍然大于50%，與無機(jī)半導(dǎo)體量子點(diǎn)相近，優(yōu)于傳統(tǒng)熒光染料，傳統(tǒng)的異硫氰酸熒光素染料熒光信號(hào)在2 min內(nèi)基本消失。此外，PZn配位聚合物量子點(diǎn)與A498細(xì)胞共孵育24 h后，細(xì)胞活力幾乎達(dá)到100%，表現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性。

圖3 PZn配位聚合物量子點(diǎn)的透射電鏡(TEM)(a)和 高分辨透射電鏡(HRTEM)照片(b)[44]Fig.4 TEM images (a) and HRTEM image (b) of PZn QDs, the inset is the corresponding HRTEM image[44]

2.3 近紅外成像

鑭系離子如Er(Ⅲ)(1 530 nm)、Nd(Ⅲ)(1 060 nm)和Yb(Ⅲ)(980 nm)以及研究較少的Pr(Ⅲ)(1 300 nm)和Tm(Ⅲ)(1 500 nm)，作為近紅外發(fā)光材料在生物醫(yī)學(xué)上具有很大的潛力[45-47]。將這些具有近紅外發(fā)射性鑭系離子與有機(jī)配體制備成配位聚合物，能夠得到一系列近紅外成像材料。Marchal等[48]報(bào)道了2種水合配位聚合物[Nd(tpabn)]H3O·6H2O 和[Er(Htpabn)]·14H2O，兩種水合物的近紅外發(fā)光都是可檢測的，但由于羥基振蕩產(chǎn)生的猝滅效應(yīng)導(dǎo)致強(qiáng)度較弱。因此，從鑭系配位聚合物中去除水分是改善近紅外發(fā)光的有效手段，Herrera等[49]利用Ru與二嘧啶制備去除水分的配位聚合物，表現(xiàn)出良好的近紅外成像性能。

另外，有研究發(fā)現(xiàn)通過改變有機(jī)配體也能夠明顯改善和提高近紅外成像效果，F(xiàn)oucault-Collet等[50]利用Yb(Ⅲ)離子構(gòu)建一種新穎的配位聚合物納米粒Yb-PVDC-3，由于Yb(Ⅲ)離子禁阻的f-f躍遷性質(zhì)導(dǎo)致較低的消光系數(shù)，利用有機(jī)配體PVDC與Yb(Ⅲ)離子配位制備成配位聚合物，借助來自配體的能量傳遞或天線效應(yīng)來激活(敏化)Yb(Ⅲ)離子近紅外發(fā)光，結(jié)果表明該配位聚合物納米粒具有高效的近紅外成像效果。

2.4 多模式成像

單模式成像，因其各自固有的缺點(diǎn)，不能滿足腫瘤的精確定位。目前，科研人員正在探索多模式成像材料，通過互補(bǔ)的成像方式對(duì)腫瘤進(jìn)行精確定位，一些材料將磁共振成像、光學(xué)成像等相互結(jié)合用于腫瘤的監(jiān)測并可為腫瘤的個(gè)性化診治及精準(zhǔn)治療提供依據(jù)[51-52]。

Yang等[53]報(bào)道了一種多模式成像配位聚合物，同時(shí)具有T1加權(quán)磁共振成像和T2加權(quán)磁共振成像的功能。T1加權(quán)圖像可以很好地顯示脂肪等正常軟組織的解剖學(xué)，而T2加權(quán)圖像顯示腫瘤和炎癥的病理特征，因此，T1/T2雙模式磁共振成像能夠互相補(bǔ)充信息，得到精確的診斷結(jié)果。該研究利用納米沉淀法，以1,1′-二羧基二茂鐵(Fc)為結(jié)構(gòu)單元，具有磁性的Gd(Ⅲ)離子為金屬節(jié)點(diǎn)，獲得直徑約為80 nm的納米配位聚合物，并在表面修飾RGD靶向肽，使其可以靶向到腫瘤部位，增強(qiáng)腫瘤部位蓄積。體內(nèi)磁共振成像實(shí)驗(yàn)表明，靜脈注射該配位聚合物具有明顯的T1/ T2雙模式成像效果。

磁共振成像與光學(xué)成像聯(lián)合可提高其成像的準(zhǔn)確性[54-56]，Zhou等[57]利用Ir(Ⅲ)、Gd(Ⅲ)及吡啶類有機(jī)配體得到的配位聚合物具有優(yōu)異的多模式成像效果。但是由于自體熒光、強(qiáng)光散射等原因限制了其臨床應(yīng)用。計(jì)算機(jī)斷層掃描(CT)的空間和時(shí)間分辨率很高，但只能用于二維成像，將其與三維成像的磁共振成像結(jié)合，可用于肝血管分流術(shù)、動(dòng)靜脈畸形和膀胱造影，Alric等[58]報(bào)道了一種Gd(Ⅲ)配位聚合物包裹的金納米粒，具備計(jì)算機(jī)斷層掃描和磁共振成像的雙模成像功能，有很好的應(yīng)用前景。

綜上所述，配位聚合物具有磁共振成像、熒光成像、近紅外成像等多種生物成像功能，優(yōu)異的成像效果和生物相容性使其具有很好的應(yīng)用前景。

3 配位聚合物用于診療一體化

傳統(tǒng)的腫瘤診斷與治療過程是相互分離的，導(dǎo)致診治效率低下，診療一體化這種全新的醫(yī)療診治模式近年來越來越得到醫(yī)生和科學(xué)家的關(guān)注。診療一體化是將診斷和治療兩個(gè)原本獨(dú)立的過程整合在一起，在得出疾病診斷結(jié)果的同時(shí)進(jìn)行治療[59-61]。某些惡性腫瘤組織具有異質(zhì)性和耐藥性，診療一體化材料利用多種成像的優(yōu)勢，互相補(bǔ)充信息，能夠區(qū)分腫瘤內(nèi)部不同特點(diǎn)的區(qū)域，根據(jù)診斷結(jié)果，制定個(gè)性化的治療方案，對(duì)不同特點(diǎn)的腫瘤組織進(jìn)行相應(yīng)的治療。因此，利用配位原理構(gòu)建診療一體化配位聚合物，將診斷用造影劑和治療用藥物有機(jī)結(jié)合于一體，可為腫瘤的個(gè)性化診治及精準(zhǔn)治療提供新的思路和方法[62-63]。

Horcajada等[64]報(bào)道了一種由Fe(Ⅲ)與富含羧基的小分子構(gòu)成的金屬-有機(jī)框架，這種材料具有生物相容性、生物可降解等優(yōu)點(diǎn)，在藥物遞送方面是非常有潛力的納米載體。該納米金屬-有機(jī)框架不僅能夠包載親水性的疊氮胸苷、西多福韋，還能夠包載疏水性的阿霉素、布洛芬等藥物以及兩親性的白消安、咖啡因等，表現(xiàn)出優(yōu)異的載藥特性。除此之外，該金屬-有機(jī)框架還具有基于Fe(Ⅲ)的磁共振成像性能，是非常優(yōu)異的造影劑。因此，該金屬-有機(jī)框架可用作磁共振成像與化療聯(lián)合治療。

另外，將多模式成像與治療相結(jié)合能夠得到更精確的診斷信息，并指導(dǎo)精準(zhǔn)治療。Lu等[65]報(bào)道了一種由聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、具有磁性的Gd(Ⅲ)離子以及含羧基的磷光銥(Ir)構(gòu)成的水溶性配位聚合物(Ir-Gd)，如圖4所示。Ir-Gd配位聚合物在生理?xiàng)l件中顯示出良好的穩(wěn)定性，并且具有很低的細(xì)胞毒性。Ir-Gd配位聚合物在可見光區(qū)存在吸收，在560 nm波長激發(fā)下顯示紅色的磷光，因此可以用作活細(xì)胞的光學(xué)探針。Ir-Gd配位聚合物具有較高的縱向弛豫效率，可用于T1加權(quán)磁共振成像。此外，由于銥的重原子效應(yīng)，用激光照射時(shí)產(chǎn)生單線態(tài)氧，促使Ir-Gd配位聚合在光動(dòng)力治療中的應(yīng)用。因此，Ir-Gd配位聚合物可用作多模式成像介導(dǎo)的光動(dòng)力治療。

總而言之，利用配位聚合物構(gòu)建診療一體化體系，將診斷與治療有機(jī)的結(jié)合為一體，能夠得到更精準(zhǔn)的診斷結(jié)果并且同時(shí)進(jìn)行治療。

4 總結(jié)和展望

近年來,配位聚合物化學(xué)、納米科技和材料學(xué)的發(fā)展日新月異，為制備具有特定結(jié)構(gòu)以及預(yù)期功能的配位聚合物材料提供了科學(xué)的理論依據(jù)，同時(shí)也為藥物的包載與遞送、生物成像、診療一體化等相關(guān)領(lǐng)域提供了新的思路和理念。雖然配位聚合物在生物醫(yī)學(xué)上的研究還處在早期階段，但是由于配位聚合物結(jié)構(gòu)和功能的多樣性，已表現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。

圖4 Ir-Gd配位聚合的合成及應(yīng)用示意圖[65]Fig.4 Synthesis and theranostic applications of Ir-Gd[65]

然而配位聚合物在生物醫(yī)學(xué)上的應(yīng)用仍有一些問題有待解決。首先，活性成分的體外釋放機(jī)制、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)等不是十分清楚，因此，加強(qiáng)對(duì)體外釋放機(jī)制、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)的研究，以便更好地控制活性成分的釋放及體內(nèi)過程；其次，制備穩(wěn)定的單分散配位聚合物溶液仍存在許多困難，在目前的研究中，一般通過調(diào)節(jié)金屬離子、配體的性質(zhì)或者表面改性的方法改善這一問題，但是仍需要進(jìn)一步提高。相信隨著配位聚合物理論與應(yīng)用研究的進(jìn)一步深入，以上問題均能夠被解決，從而使其在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域發(fā)揮出更好的效果。