星形膠質(zhì)細(xì)胞-小膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用及其介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)研究進(jìn)展?

韓 宏 吳春云 袁 云

(昆明醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院人體解剖學(xué)與組織學(xué)胚胎學(xué)系, 昆明 650500)

中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system, CNS)損傷后,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞均被激活,共同參與神經(jīng)炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。近年越來越多的研究表明腦內(nèi)各種細(xì)胞的相互作用對腦的生理和病理過程非常重要,特別是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的“交叉對話”在調(diào)節(jié)腦內(nèi)炎癥中起著核心作用[1-2]。CNS損傷后,小膠質(zhì)細(xì)胞的激活更為迅速,表現(xiàn)為“分支狀”的靜息態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椤鞍⒚装蜆印钡募せ顟B(tài),從損傷周邊區(qū)快速向中央?yún)^(qū)遷移,吞噬細(xì)胞碎片等,而激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞主要位于損傷的周邊區(qū),快速形成機械及分子屏障,將損傷局限化,積極發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[3-4]。體外研究顯示,用脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)刺激BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)液培養(yǎng)星形膠質(zhì)細(xì)胞,結(jié)果顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)膠質(zhì)纖維酸性蛋白(glail fibrillary acidic protein, GFAP)、白介素-1β(interleukin-1β, IL-1β)和腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)表達(dá)量顯著增加,說明激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放某些細(xì)胞因子促使星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化并高表達(dá)某些炎性因子[5-6]。Chen等[7]研究表明在LPS刺激的高濃度星形膠質(zhì)細(xì)胞中增加0.5%～1%的小膠質(zhì)細(xì)胞,使TNF-α、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase, iNOS)釋放也明顯增多,提示小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞間的相互作用參與LPS刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放炎癥因子及膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的調(diào)節(jié)。所以,現(xiàn)將星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中的作用,以及兩者之間的交互作用進(jìn)行綜述,為CNS損傷后的神經(jīng)炎癥反應(yīng)提供新的治療策略和視角。

1 神經(jīng)炎癥反應(yīng)

CNS損傷后,常伴隨神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生。神經(jīng)炎癥反應(yīng)是一個漸進(jìn)發(fā)展的復(fù)雜級聯(lián)過程,主要表現(xiàn)為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的活化、增生,外周炎癥細(xì)胞浸潤及相關(guān)炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。神經(jīng)炎癥反應(yīng)是一把“雙刃劍”,主要取決于炎癥反應(yīng)的類型、持續(xù)時間及周圍環(huán)境。一般在CNS損傷的早期,神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞迅速活化、增殖,釋放炎性介質(zhì)誘導(dǎo)炎癥反應(yīng),及時將病灶區(qū)局限化,并通過分泌膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,促使神經(jīng)元修復(fù),如果損傷刺激未能適當(dāng)控制或持續(xù)存在,將進(jìn)一步加重炎癥反應(yīng),或轉(zhuǎn)為難以控制的慢性持續(xù)神經(jīng)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致神經(jīng)元持續(xù)性損傷,或誘發(fā)多種神經(jīng)退行性疾病。在以急性神經(jīng)炎癥反應(yīng)為主要表現(xiàn)的腦缺血損傷等疾病中,星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過分泌抗炎因子,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活,抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)[8],而在以慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)為主要表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病中,如阿爾茨海默癥(Alzheimer’s disease, AD)等,星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過表達(dá)促炎因子,如白細(xì)胞介素IL-1和IL-6、TNF-α、轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor, TGF-β)、干擾素-γ(interferon-γ, IFN-γ)等誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞激活,引起持續(xù)性的神經(jīng)炎癥反應(yīng)[9]。

2 星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中的作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞作為CNS中數(shù)量最多的細(xì)胞群,并不是孤立存在的,廣泛分布于眾多細(xì)胞之間,可能與其他細(xì)胞之間存在著復(fù)雜的相互調(diào)節(jié)機制。研究表明星形膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元存在復(fù)雜的相互作用,通過影響葡萄糖的釋放和基礎(chǔ)代謝酶的表達(dá)來調(diào)節(jié)腦內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)代謝,共同參與CNS的信息處理[10],并與小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞共同參與髓鞘的損傷和修復(fù)[11]。在某些病理條件下,星形膠質(zhì)細(xì)胞活化增生,通過直接或間接的方式,從不同的方面介導(dǎo)CNS內(nèi)的免疫反應(yīng)[12]。星形膠質(zhì)細(xì)胞可直接釋放神經(jīng)營養(yǎng)因子維持神經(jīng)細(xì)胞存活,或釋放某些炎性介質(zhì)促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的壞死,也可間接調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的功能,通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),限制外周炎癥細(xì)胞浸潤及某些細(xì)菌通過血腦屏障,修復(fù)受損的血腦屏障,并抑制中性粒細(xì)胞的凋亡、脫顆粒等,增強中性粒細(xì)胞的吞噬能力,抑制炎癥反應(yīng)[13]。如腦缺血損傷后,星形膠質(zhì)細(xì)胞由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨癄顟B(tài),并分布于損傷區(qū)的周邊,一方面通過抗氧化、攝取過剩谷氨酸、調(diào)節(jié)神經(jīng)細(xì)胞外鉀離子以及偶聯(lián)神經(jīng)元代謝等發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用；另一方面又可通過釋放細(xì)胞因子促進(jìn)炎性反應(yīng)、產(chǎn)生神經(jīng)毒性活性氧、釋放興奮性氨基酸等損傷神經(jīng)元[14]。所以,進(jìn)一步探索星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中的作用,為研究神經(jīng)保護(hù)方面提供新的治療靶點。

3 小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中的作用

小膠質(zhì)細(xì)胞作為CNS中的固有免疫監(jiān)視細(xì)胞,正常情況下處于靜息狀態(tài),通過其分枝不停地快速舞動,監(jiān)視腦內(nèi)環(huán)境中的危險信號[15]。在病理條件下,小膠質(zhì)細(xì)胞迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)的“阿米巴樣”,分泌大量促炎性細(xì)胞因子,募集星形膠質(zhì)細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞,向病灶區(qū)遷移,發(fā)揮積極的免疫功能。小膠質(zhì)細(xì)胞對不同程度的刺激有不同的表型,主要分為M1和M2兩型。M1型是經(jīng)典激活狀態(tài),具有重要防御保護(hù)作用,如在TFN-γ和LPS刺激下,通過分泌促炎因子IL-12、IL-23、IL-1β及TNF-α,增強其吞噬和抗原呈遞作用；M2型是選擇性激活狀態(tài),如在IL-4或IL-13的作用下,可以促進(jìn)血管生成、基質(zhì)重塑和MHCII分子的表達(dá),通過抑制NO和促炎因子IL-12、IL-23、IL-1β及TNF-α等釋放,抑制炎癥反應(yīng)[16]。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的抗炎因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子對神經(jīng)元的存活具有重要意義。最近的研究表明過度激活的小膠質(zhì)細(xì)胞,通過高表達(dá)促炎因子,進(jìn)一步加重神經(jīng)元損傷。所以,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活及其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),越來越受到人們的重視。本課題組的研究顯示,應(yīng)用燈盞花素治療大鼠大腦中動脈閉塞引起的局灶性腦梗死,腦梗死區(qū)域減小,激活小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量及其促炎性介質(zhì)IL-1β、iNOS、TNF-α的表達(dá)減少,并證實可能通過抑制和NF-KB信號通路抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥反應(yīng)[17]。同樣在神經(jīng)退行性疾病中如AD, Dhib-jalbut等[18]研究顯示IL-33也可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活,減少促炎因子的表達(dá),促進(jìn)Aβ的清除,從而發(fā)揮積極的治療作用。小膠質(zhì)細(xì)胞在腦缺血中發(fā)揮腦保護(hù)和神經(jīng)毒性雙重作用,一方面,活化后小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬細(xì)胞碎片和有害物質(zhì)、釋放抗炎因子,從而削弱炎癥的不利影響和促進(jìn)組織恢復(fù)；另一方面,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞也可產(chǎn)生活性氧和炎性細(xì)胞因子等發(fā)揮細(xì)胞毒性作用。所以,充分發(fā)揮小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)保護(hù)作用,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)損害作用將提高腦缺血的治療效果和改善預(yù)后。

4 神經(jīng)炎癥反應(yīng)中小膠質(zhì)細(xì)胞對星形膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

小膠質(zhì)細(xì)胞作為CNS的重要免疫細(xì)胞,在神經(jīng)組織損傷前,能對危險信號做出快速的反應(yīng),幾分鐘內(nèi)活化,并釋放促炎因子,積極參與免疫反應(yīng)。研究表明激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞的激活,具體機制可能是激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過直接或旁分泌某些細(xì)胞因子,通過作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞的某些特異性受體,使星形膠質(zhì)細(xì)胞更具有活性,或通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞某些信號通路,參與介導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞存活和凋亡及其對髓鞘磷脂的清除、抗氧化防御及促炎因子的產(chǎn)生等。在CNS損傷的急性期,活化的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等炎性因子,作用于星形膠質(zhì)細(xì)胞上的相關(guān)受體,作為最初的觸發(fā)因子,使星形膠質(zhì)細(xì)胞激活。Balasingam 等[19]用IL-1、IL-2、IL-6、TNF-α等炎性因子,向新生小鼠腦內(nèi)注射,結(jié)果顯示星形膠質(zhì)細(xì)胞的GFAP的表達(dá)明顯增加。體外研究顯示小膠質(zhì)細(xì)胞是通過旁分泌的方式釋放TNF-α,并誘導(dǎo)周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生,釋放膠質(zhì)源性神經(jīng)營養(yǎng)因子,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[8],而Iizumi等[20]研究顯示激活的小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的一氧化氮(nitric oxide, NO)通過Keap1/Nrf2系統(tǒng),激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的磷酸戊糖途徑 (pentose-phosphate pathway, PPP),產(chǎn)生谷胱甘肽過氧化物酶降低氧化應(yīng)激反應(yīng),發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。但Liddelow等[21]報道,在神經(jīng)退行性疾病中,如AD、帕金森病(Parkinson’s disease, PD)等,激活的小膠質(zhì)細(xì)胞通過分泌IL-1α、TNF-α和補體蛋白C1q(complement proteins C1q, C1q)調(diào)節(jié)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能改變,使其喪失維持神經(jīng)元存活、生長及突觸形成等功能,并誘導(dǎo)神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡,加重病程的進(jìn)展。Molet等[22]報道小膠質(zhì)細(xì)胞通過JAK/STAT3通路,作用于鄰近的細(xì)胞,主要激活星形膠質(zhì)細(xì)胞的c-Jun、STAT3和NF-κB通路,促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞增殖,參與周圍多種細(xì)胞功能的改變及中樞神經(jīng)組織損傷后的重塑。脊髓損傷后,激活的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞即M1型,部分通過TLR/MyD88信號途徑,誘導(dǎo)反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的凋亡,抑制繼發(fā)性脊髓損傷[23]。所以,當(dāng)中樞神經(jīng)損傷后,小膠質(zhì)細(xì)胞以旁分泌的方式釋放炎性介質(zhì),作用于周圍的星形膠質(zhì)細(xì)胞,誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化、增生,或改變反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能,對維持神經(jīng)元的存活和凋亡有重要意義?？傊?激活的小膠質(zhì)細(xì)胞和其產(chǎn)生的細(xì)胞因子通過控制星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和功能來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

5 神經(jīng)炎癥反應(yīng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞對小膠質(zhì)細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用

星形膠質(zhì)細(xì)胞,作為大腦中最豐富的細(xì)胞,可以分泌細(xì)胞因子,調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活化。CNS損傷后,與小膠質(zhì)細(xì)胞的快速反應(yīng)相比,星形膠質(zhì)細(xì)胞的反應(yīng)相對滯后,但在慢性神經(jīng)炎癥反應(yīng)的維持中,反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞起關(guān)鍵作用,通過釋放IL-1、IL-6、TNF-α、TGF-β、IFN-γ等激活小膠質(zhì)細(xì)胞,引起持續(xù)神經(jīng)炎癥反應(yīng)[24]。Tanuma 等[25]研究顯示在繼發(fā)進(jìn)展型多發(fā)性硬化病變的邊緣,星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的CCL2和CXCL10,通過作用小膠質(zhì)細(xì)胞的 CCR2和CXCR3受體,誘導(dǎo)其激活,引起持續(xù)的脫髓鞘病變。有報道稱星形膠質(zhì)細(xì)胞同樣以旁分泌的方式釋放ATP、谷氨酸、活性氧(ROS)、NO等,調(diào)節(jié)鄰近的神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞的存活和再生。腦損傷后,反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的ATP,作用于小膠質(zhì)細(xì)胞的嘌呤受體,使其快速向損傷區(qū)域遷移,發(fā)揮免疫功能[26]。另有研究表明在炎性因子IFN-γ刺激下反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放ATP,反復(fù)作用于小膠質(zhì)細(xì)胞的嘌呤受體P2X7,導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣濃度改變,引起膜通透性改變,誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡,這種機制可能參與控制CNS的病理生理條件(如急性多發(fā)性硬化、實驗性自身免疫性腦脊髓炎大鼠)下的小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)目[27]。Min等[28]研究表明用星形膠質(zhì)細(xì)胞的條件培養(yǎng)液處理小膠質(zhì)細(xì)胞,小膠質(zhì)細(xì)胞增加血紅素氧化酶-1(Heme oxygenase-1, HO-1)表達(dá)水平及活性,通過誘導(dǎo)核因子E2相關(guān)因子2轉(zhuǎn)錄因子的核轉(zhuǎn)位,增加抗氧化反應(yīng)元件的結(jié)合活性,增強HO-1的啟動子活性,并抑制IFN-γ誘導(dǎo)的ROS的產(chǎn)生,導(dǎo)致iNOS的表達(dá)減少和NO的釋放,以上表明星形膠質(zhì)細(xì)胞通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞對血紅素氧化酶HO-1的表達(dá)和ROS產(chǎn)生,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的過度炎癥反應(yīng)。Hung等[29]研究顯示激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過TLR4/NF-κB/STAT3信號通路,釋放生長相關(guān)蛋白43(growth associated protein 43),抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活及其介導(dǎo)的神經(jīng)毒性,發(fā)揮積極保護(hù)作用。在神經(jīng)退行性疾病中,星形膠質(zhì)細(xì)胞釋放的神經(jīng)營養(yǎng)因子,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活,抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng),發(fā)揮保護(hù)作用[30]。星形膠質(zhì)細(xì)胞通過釋放趨化因子CCL2,作用位于小膠質(zhì)細(xì)胞的CCR2,誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1型及增強其遷移能力[31]。因此,星形膠質(zhì)細(xì)胞和其產(chǎn)生的細(xì)胞因子通過調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量和功能來調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。

6 神經(jīng)炎癥反應(yīng)中星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的交互作用

CNS受到創(chuàng)傷、缺血缺氧、感染等損傷刺激時,小膠質(zhì)細(xì)胞激活早于星形膠質(zhì)細(xì)胞,并促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,同時活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞反過來作用于小膠質(zhì)細(xì)胞,也可促進(jìn)遠(yuǎn)距離小膠質(zhì)細(xì)胞的活化,或抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活。由于小膠質(zhì)細(xì)胞自身表達(dá)一些細(xì)胞因子的受體,而星形膠質(zhì)細(xì)胞在相同細(xì)胞因子刺激下,也表達(dá)一些細(xì)胞因子,促進(jìn)其增生,所以小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是通過細(xì)胞因子進(jìn)行交流,形成膠質(zhì)細(xì)胞旁分泌的調(diào)節(jié)模式。有人報道稱小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞通過IL-1、ATP、TGF-β等細(xì)胞因子進(jìn)行相互調(diào)節(jié)[32]。體外研究證實小膠質(zhì)細(xì)胞通過旁分泌的方式釋放TNF-α,誘導(dǎo)周圍星形膠質(zhì)細(xì)胞的增生,且星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基能夠顯著降低小膠質(zhì)細(xì)胞對氧化應(yīng)激的反應(yīng),其機制是星形膠質(zhì)細(xì)胞培養(yǎng)基通過活化小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)錄因子Nrf2,促進(jìn)抗氧化應(yīng)激基因的表達(dá),從而降低氧化自由基的產(chǎn)生。這個調(diào)節(jié)途徑作為一個負(fù)反饋調(diào)節(jié)方式,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生過多氧化自由基,從而減少對神經(jīng)元的非特異損傷[21-22]。Norden 等[33]的研究顯示激活小膠質(zhì)細(xì)胞釋放的IL-10作用星形膠質(zhì)細(xì)胞的IL-10受體,誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞對TGF-β的釋放,并抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活,抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)。當(dāng)中樞神經(jīng)性炎癥反應(yīng)時,尿嘧啶核苷酸向細(xì)胞外基質(zhì)釋放,激活神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞嘧啶受體,促進(jìn)其反應(yīng)性表型的發(fā)展。例如共培養(yǎng)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞給予LPS和尿嘧啶核苷酸培養(yǎng)48 h,顯示激活小膠質(zhì)細(xì)胞的P2Y6受體,可以促進(jìn)NO釋放和星形膠質(zhì)細(xì)胞凋亡,控制其增殖的速度,阻止過度的膠質(zhì)化,說明小膠質(zhì)細(xì)胞-星形膠質(zhì)細(xì)胞之間通過嘧啶受體通路影響神經(jīng)慢性炎癥和反應(yīng)性膠質(zhì)化[34]。當(dāng)外周神經(jīng)或組織損傷后,IL-18介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的相互作用,導(dǎo)致脊髓背角敏感化,引起神經(jīng)性疼痛[36]。Abudara 等[36]研究表明小膠質(zhì)細(xì)胞源性的IL-1β和TNF-α刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞Cx43半通道蛋白激活,導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞的半通道開放,增加其細(xì)胞膜的通透性,引起鈣離子內(nèi)流,谷氨酸釋放增加,突觸間信息傳遞障礙。在慢性神經(jīng)炎癥為主的退行性神經(jīng)病變,如AD,Aβ作為激活星形膠質(zhì)細(xì)胞中NF-κB信號通路的上游分子,導(dǎo)致補體C3的釋放,當(dāng)作用于神經(jīng)元的補體C3受體上時,可影響樹突的形態(tài)改變和認(rèn)知障礙；作用于小膠質(zhì)細(xì)胞C3a受體上時,調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥反應(yīng)和Aβ病理作用[37]。本課題組用LPS直接刺激培養(yǎng)的TNC1星形膠質(zhì)細(xì)胞,應(yīng)用免疫熒光雙標(biāo)和RT-PCR技術(shù)檢測TNF-α和iNOS的mRNA的表達(dá)水平及GFAP、TNF-α的表達(dá)變化,與正常對照組無明顯變化,而應(yīng)用BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)基培養(yǎng)TNCI星形膠質(zhì)細(xì)胞,同樣應(yīng)用LPS刺激,顯示與正常對照組相比,星形膠質(zhì)細(xì)胞對TNF-α和iNOS的mRNA的表達(dá)水平及GFAP、TNF-α的表達(dá)顯著增高,結(jié)果說明LPS可能通過BV-2小膠質(zhì)細(xì)胞分泌的某些細(xì)胞因子的介導(dǎo)下,間接激活星形膠質(zhì)細(xì)胞。經(jīng)過體內(nèi)外研究證明,燈盞乙素治療大鼠腦缺血損傷,不僅是通過抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的過渡激活介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),還通過調(diào)節(jié)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化、增殖,促進(jìn)修復(fù)。進(jìn)一步研究表明,燈盞乙素不能直接促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化,而是通過小膠質(zhì)細(xì)胞的介導(dǎo),間接促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化、增殖,可能是燈盞乙素等藥物通過促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的相互通信,介導(dǎo)神經(jīng)炎癥反應(yīng),發(fā)揮積極的治療作用[5]。由于各種類型的細(xì)胞空間位置需要嚴(yán)格按照其結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行排列,其空間位置關(guān)系必定與其功能緊密相關(guān)。梁亞杰等[38]應(yīng)用激光共聚焦圖像三維重建技術(shù),顯示在靜息狀態(tài)下,小膠質(zhì)細(xì)胞與神經(jīng)元、髓鞘和星形膠質(zhì)細(xì)胞有緊密的、直接的接觸,小膠質(zhì)細(xì)胞有多級分支,環(huán)繞星形膠質(zhì)細(xì)胞的胞體；在某些病理條件下,如本課題組通過激光共聚焦顯微鏡觀察到大鼠腦梗死的“半暗區(qū)”內(nèi),增生、肥大的星形膠質(zhì)細(xì)胞伸出的突起和激活的小膠質(zhì)細(xì)胞相互交錯,關(guān)系密切。星形膠質(zhì)細(xì)胞活化后不僅接受小膠質(zhì)細(xì)胞的突起,還發(fā)出突起到小膠質(zhì)細(xì)胞的胞體,說明星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在面對外界和內(nèi)環(huán)境中的刺激時,是以協(xié)同的方式來處理。也有研究報道,在神經(jīng)退行性疾病中,神經(jīng)炎癥并不一定是始發(fā)因素,但是持續(xù)的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致疾病的進(jìn)行性加重,使神經(jīng)炎癥與神經(jīng)元病變之間構(gòu)成惡性循環(huán),最終導(dǎo)致更多的神經(jīng)元死亡。星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞及其兩者的交互作用對神經(jīng)炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展非常重要。研究表明神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之間的交互作用,參與慢性神經(jīng)性疼痛的形成,主要表現(xiàn)為小膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)性疼痛,而星形膠質(zhì)細(xì)胞參與炎性疼痛,且星形膠質(zhì)細(xì)胞CXCL12和小膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)CXCR4之間的相互作用,可以誘發(fā)神經(jīng)性疼痛[39-40]。

綜上所述,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中都具有雙重調(diào)節(jié)作用,導(dǎo)致兩者之間的“交叉對話”機制比較復(fù)雜(圖1)。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞既可促進(jìn)星形膠質(zhì)細(xì)胞活化,也可抑制星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化；同樣,活化的星形膠質(zhì)細(xì)胞既可促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活,也可抑制小膠質(zhì)細(xì)胞活性?？傮w來說,調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的功能及兩者的交互作用,通過限制致炎因子和氧化應(yīng)激分子等的過度產(chǎn)生,通過促進(jìn)膠質(zhì)性神經(jīng)營養(yǎng)因子等分泌,減輕神經(jīng)炎癥反應(yīng),保護(hù)神經(jīng)組織。所以,如何調(diào)節(jié)兩者之間的平衡關(guān)系,將為神經(jīng)炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的疾病提供新的治療策略研究方向。

圖1 星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞在神經(jīng)炎癥反應(yīng)中的