口服水化預(yù)防冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后造影劑腎病效果的Meta分析

， ，，

造影劑腎病(CIN)的定義為在無(wú)其他病因作用下，使用造影劑后48 h～72 h內(nèi)血清肌酐大于44 μmol/L或相對(duì)于基礎(chǔ)水平升高25%，形成的一種不可逆的急性腎損傷[1-2]。CIN的發(fā)生是造成臨床腎衰竭的三大病因之一[3]。第20屆長(zhǎng)城國(guó)際心臟病學(xué)會(huì)議發(fā)布的《對(duì)比劑腎病中國(guó)專家共識(shí)》[4]及歐洲泌尿生殖放射學(xué)會(huì)(ESUR)對(duì)比劑安全委員會(huì)的指導(dǎo)方針[5]均提出,水合作用是預(yù)防CIN發(fā)病率的重要方法。水化可以增加腎血流量，避免造影劑在腎小管內(nèi)停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而造成的不良影響，從而有效地預(yù)防CIN發(fā)生[6]，許多學(xué)者已對(duì)靜脈水化和口服水化進(jìn)行對(duì)比，有研究表明，靜脈水化與口服水化在預(yù)防CIN發(fā)生率上差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，兩種水化方式效價(jià)相同[7-9]。Rojkovskiy等[10]研究表明，在介入治療后的早期，口服水化可以代替靜脈水化作為預(yù)防措施之一，且在介入前后都應(yīng)注意口服水化所帶來(lái)的益處。ESUR對(duì)比劑安全委員會(huì)指南中針對(duì)靜脈水化給出的建議為造影劑前后6 h，每千克體重使用生理鹽水1.0 mL/h～1.5 mL/h靜脈輸注，但未對(duì)口服水化療法進(jìn)行系統(tǒng)闡述[5]。本研究旨在評(píng)價(jià)不同口服水化時(shí)機(jī)和水化量預(yù)防CIN的效果，為臨床口服水化管理提供可循依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后病人用口服水化預(yù)防CIN的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.1.2 研究對(duì)象

①應(yīng)用對(duì)比劑行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的成年病人(年齡≥18歲)；②干預(yù)組及對(duì)照組采用口服水化的方法。

1.1.3 干預(yù)措施

①試驗(yàn)組為口服水化且有水化液種類，水化量和水化時(shí)機(jī)的管理；②對(duì)照組為自由飲水。兩組限定口服飲水的種類為飲用水(包括白開(kāi)水、礦泉水或蒸餾水)。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo)根據(jù)2011年ESUR對(duì)比劑指南[5]中對(duì)CIN的定義以血清肌酐值為主，次要結(jié)局指標(biāo)為CIN的發(fā)生率、胃部不適情況。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①術(shù)前胃腸道不適；②有嚴(yán)重心、肝、腎等疾病的病人；③精神異常不能主動(dòng)配合水化的病人；④統(tǒng)計(jì)方法有誤，提供的信息不完整的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane 圖書(shū)館、Pubmed數(shù)據(jù)庫(kù)、EMbase生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、OVID生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBMdisc)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)資源系統(tǒng)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間均為從建庫(kù)至2018年3月，且不斷更新檢索，保證查全率。英文檢索詞為：“contrast-induced nephropathy、contrast medium-induced nephropathy、CIN、oral hydration、oral fluid、percutaneous cronary intervention、PCI”，中文檢索詞為“造影劑腎病、對(duì)比劑腎病、口服水化、水化療法、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈造影介入術(shù)”，同時(shí)采用“滾雪球”的方法搜索文獻(xiàn)中相關(guān)的參考文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)篩選與質(zhì)量評(píng)價(jià)

1.3.1 文獻(xiàn)篩選和資料提取

①初篩：通過(guò)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)將所有檢索出來(lái)的中文結(jié)果引入NoteExpress中，英文結(jié)果引入EndNote中，經(jīng)查重后，閱讀文章摘要與題目，剔除明顯不符合本次研究目的的文獻(xiàn)；②全文篩選：將可能符合條件的文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)閱讀，尤其注意對(duì)比研究對(duì)象、干預(yù)措施、統(tǒng)計(jì)方法學(xué)和結(jié)局指標(biāo)的不同，剔除不符合納入標(biāo)

準(zhǔn)的文獻(xiàn)；③對(duì)于摘要及題目可能合格的文獻(xiàn)，但無(wú)法直接獲取其全文信息的有限文獻(xiàn)，通過(guò)文獻(xiàn)求助以及通過(guò)與作者聯(lián)系等途徑進(jìn)行獲取，針對(duì)這些有疑問(wèn)的文獻(xiàn)可暫時(shí)先納入，若獲取全文后不符合要求則剔除，反之納入；若經(jīng)各種途徑無(wú)法獲得全文則直接剔除。資料提取內(nèi)容包括：文獻(xiàn)作者、發(fā)表年份、研究對(duì)象一般情況、樣本量、口服水化相關(guān)內(nèi)容、結(jié)局指標(biāo)、結(jié)論。

1.3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員按照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[11]，獨(dú)立對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：①隨機(jī)方法的運(yùn)用是否正確；②有無(wú)分配隱藏；③參與者及研究者是否采用盲法或者結(jié)果評(píng)價(jià)者盲法；④結(jié)局指標(biāo)完整、選擇性報(bào)道。每項(xiàng)均以“低度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”“不清楚”和“高度偏倚風(fēng)險(xiǎn)”來(lái)評(píng)價(jià)。完全滿足上述標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生各種偏倚可能最小，為A級(jí)；部分滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性中度，為B級(jí)；完全不滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性高者為C級(jí)。獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量后，將2人的篩選及評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行比對(duì)，意見(jiàn)不一致處由2人討論達(dá)成共識(shí)或請(qǐng)第3方仲裁后決定是否納入。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用RevMan 5.3軟件對(duì)主要結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析[12]，通過(guò)χ2檢驗(yàn)推斷各試驗(yàn)間的異質(zhì)性。當(dāng)P>0.1，I2<50%，認(rèn)為各研究間具有同質(zhì)性；可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型；如果P≤0.1，I2≥50%，經(jīng)判斷無(wú)臨床異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。若臨床異質(zhì)性較明顯，則重新對(duì)納入文獻(xiàn)以及納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行界定；若無(wú)法判斷異質(zhì)性的來(lái)源，則采用描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

最終篩選出符合條件的RCT文獻(xiàn)8篇[13-20]，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見(jiàn)圖1。納入研究的基本特征見(jiàn)表1。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)(見(jiàn)表2)

2.3 Meta分析

2.3.1 血清肌酐

有6篇文獻(xiàn)[13-16,18,20]比較了試驗(yàn)組和對(duì)照組術(shù)后72h血清肌酐值。Meta分析結(jié)果顯示，I2=85%,P=0.14。見(jiàn)圖2。

2.3.2 胃部不適

有4篇文獻(xiàn)[14-15,17,19]對(duì)病人飲水后胃部不適情況進(jìn)行比較。Meta分析結(jié)果顯示,I2=0%，P>0.1。因所納入文獻(xiàn)的階段化口服方式間具有一定的差異，結(jié)果表明試驗(yàn)組的胃部不適癥狀較對(duì)照組的程度輕[RR=0.34,95%CI(0.17,0.67)，P=0.002]。見(jiàn)圖3。

2.3.3 CIN發(fā)病率

有4篇文獻(xiàn)[16-19]對(duì)口服水化預(yù)防CIN發(fā)病率進(jìn)行比較。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的CIN發(fā)病率較對(duì)照組低[RR=0.33,95%CI(0.11,0.97)，P=0.004]。見(jiàn)圖4。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

納入研究 樣本特征 樣本量(例) 試驗(yàn)組對(duì)照組 干預(yù)措施 試驗(yàn)組對(duì)照組結(jié)局指標(biāo)結(jié)論李貴超2016[13]排除標(biāo)準(zhǔn):①前胃腸道不適,肌酐>180 μmol/L;②左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)<50%;③B型鈉尿肽>100 pg/L;④低血鉀等病人193193①術(shù)前2 h飲水1 000 mL;②術(shù)后3 h內(nèi)1 200 mL～1 500 mL;③手術(shù)當(dāng)日及術(shù)后24 h飲水至少3 500 mL手術(shù)當(dāng)日及術(shù)后24 h飲水至少3 500 mL血清肌酐、β2微球蛋白強(qiáng)化水化治療對(duì)PCI術(shù)后造影劑相關(guān)性腎損傷具有改善作用馮亞新2011[14]排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前有原發(fā)和繼發(fā)腎臟疾病或腎功能異常;②心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)以上;③左室射血分?jǐn)?shù) <50%;④肝功能異常;⑤低血鉀4040①術(shù)前3 h內(nèi)500 h;②術(shù)后24 h自由飲水,以每次不出現(xiàn)腹脹為宜術(shù)后24 h飲水量≥2 000 L血清肌酐、血尿素氮、胃部不適、介入后尿量對(duì)CIN的發(fā)生均有防御作用,試驗(yàn)組胃部不適減輕賈若雅2015[15]排除標(biāo)準(zhǔn):①低鉀血癥病人;②心功能Ⅳ級(jí)、糖尿病腎病或難以控制的高血壓;③術(shù)前使用腎毒性藥物及影響腎臟血流動(dòng)力學(xué)藥物的病人;④72 h內(nèi)使用過(guò)對(duì)比劑的病人;⑤合并肝、腎等重大疾病病人2323①術(shù)前自由飲水500 mL;②術(shù)后3 h內(nèi)飲水300 mL/h術(shù)后3 h飲水300 mL/h血清肌酐、膀抑素C、尿素氮、胃部不適試驗(yàn)組和對(duì)照的預(yù)防效果相當(dāng),試驗(yàn)組病人胃部不適減輕Kong2012[16]排除標(biāo)準(zhǔn):①急性心肌梗死;②左心室功能障礙和左心室射血分?jǐn)?shù)<45%;③血液電解質(zhì)紊亂或肝臟功能受損4040①術(shù)前2h飲水500 mL/h;②術(shù)后24 h飲水2 000 mL術(shù)后24 h內(nèi)飲水2 000 mL血清肌酐、尿素氮、CIN發(fā)病率充分的水化可降低CIN發(fā)病率

(續(xù)表)

納入研究 樣本特征 樣本量(例) 試驗(yàn)組對(duì)照組 干預(yù)措施 試驗(yàn)組對(duì)照組結(jié)局指標(biāo)結(jié)論陶娟2017[17]排除標(biāo)準(zhǔn):①手術(shù)前有腎功能異?；蚰I臟疾病者;②低血鉀等;③肝功能異常者8472①術(shù)前3 h～5 h口服補(bǔ)液300 mL/h～500 mL/h;②術(shù)前1 h停止補(bǔ)液;③術(shù)后24 h自由飲水術(shù)后24 h飲水量至少2 000 mL胃部不適、CIN發(fā)病率、肌酐清除率、補(bǔ)液總量臨床預(yù)防CIN的發(fā)生術(shù)前術(shù)后補(bǔ)液是有必要的任玉嬌2017[18]排除標(biāo)準(zhǔn):①嚴(yán)重心腎功能不全者;②服用過(guò)影響腎功能藥物者 102102①術(shù)后1 h、2 h、3 h內(nèi)飲水 600 mL;②第4 h飲水200 mL;③術(shù)后4 h內(nèi)飲水量2 000mL常規(guī)飲水方法,術(shù)后4 h飲水2 000 mL術(shù)后24 h飲水量≥2 000 mL血清肌酐、CIN發(fā)病率、飲水合格率、病人滿意度“計(jì)量型”飲水機(jī)對(duì)病人的水化治療效果滿意楊獻(xiàn)軍2016[19]排除標(biāo)準(zhǔn):①急診PCI病人;②造影劑用量>400 mL的病人;③心功能不全,左室射血分?jǐn)?shù)≤40%;④嚴(yán)重腎功能不全病人;⑤有其他心腦腎嚴(yán)重并發(fā)癥的病人3535①礦泉水為水化液;②術(shù)前2 h開(kāi)始飲水量為每半小時(shí)200 mL;②術(shù)后3 h內(nèi)飲水每半小時(shí)200 mL;③術(shù)后24 h飲水總量為至少1 800 mL(造影劑用量為100 mL～300 mL)自由飲水介入后尿量、CIN發(fā)生率、胃腸道不適規(guī)范口服方案符合造影劑腎病的排泄規(guī)律,減少CIN和胃部不適癥狀陳健紅2010[20]排除標(biāo)準(zhǔn):①術(shù)前血肌酐>180 μmol/L;②低血鉀;③左室射血 分?jǐn)?shù)<50%;④B型鈉尿肽(尿素氮)>100 pg/L;⑤術(shù)前有胃腸道不適癥4141①術(shù)前2 h量900 mL～1 000 mL;②術(shù)后連續(xù) 3 h,400 mL/h～500 mL/h;③手術(shù)當(dāng)天飲水量至少2 000 mL;④術(shù)后第1天、第2天飲水不少于1 500 mL/d①術(shù)當(dāng)天總飲水量至少2 000 mL;②術(shù)后第1天、第2 天飲水不少于1 500 mL/d血清肌酐、尿量、β2微球蛋白強(qiáng)化水化護(hù)理能有效降低心臟介入治療造影劑引起的腎功能損害

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

圖2 術(shù)后72 h血清肌酐的Meta分析

圖3 病人胃部不適比較的Meta分析

圖4 CIN發(fā)病率比較的Meta分析

3 討論

3.1 口服水化對(duì)CIN預(yù)防效果的分析

研究表明，CIN是醫(yī)院獲得性急性腎衰竭的主要原因。有腎臟疾病史的病人是CIN的高發(fā)人群，不同造影劑的注射方式、造影劑量等因素都是其誘發(fā)因素之一[22-23]。對(duì)于腎功能受損的病人若未及時(shí)采取預(yù)防措施，導(dǎo)致造影劑在腎小管內(nèi)延遲排出，損傷腎小管上皮細(xì)胞，腎小管重吸收發(fā)生損害繼而損傷腎功能。水合是預(yù)防冠狀動(dòng)脈造影病人CIN發(fā)病率的一種有效且低成本的工具。在指南的基礎(chǔ)之上，更新水合方法，分時(shí)段合理化飲水更加符合醫(yī)院人文關(guān)懷護(hù)理理念，增加病人的飲水耐受度和依從性。同時(shí)據(jù)目前的指南，此方法適用于所有高危病人，但目前的研究結(jié)果表明，在低風(fēng)險(xiǎn)人群中也可發(fā)揮水化作用[24]，因此水合的方法是保護(hù)冠狀動(dòng)脈造影后腎功能的標(biāo)準(zhǔn)方法[25]。Juradoromán等[26]研究表明，水合的最佳時(shí)機(jī)也是值得關(guān)注的重點(diǎn)。通過(guò)整合本研究Meta分析的結(jié)果，李貴超[13]和陶娟等[17]研究在3項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)上差異都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所納入文獻(xiàn)中，有7篇文章(87.5%)推薦術(shù)前術(shù)后聯(lián)合充分水化的方法，有4篇文章(50%)推薦術(shù)前2 h即開(kāi)始飲水，其余3篇(37.5%)文章推薦術(shù)前3 h或分時(shí)間段進(jìn)行飲水。整合所有方法，本研究對(duì)于腎功能、心功能正常及輕度異常病人術(shù)前2 h～3 h飲水1 000 mL～1 500 mL聯(lián)合術(shù)后24 h飲水至少2 000 mL，每次飲水量以不引起胃部不適為宜，此方法作為臨床參考的推薦建議。Zhang等[27]的薈萃分析中也表明，針對(duì)正常及輕度腎功能不全病人口服水化可以作為一種與單一使用靜脈水化效價(jià)相同的便捷方法?？诜跍p少病人靜脈穿刺的費(fèi)用、疼痛及成本上優(yōu)于靜脈水化[25]。

3.2 異質(zhì)性分析

臨床診斷CIN的一個(gè)主要生化指標(biāo)是血清肌酐值，本研究在臨床異質(zhì)性方面分析血清肌酐值的結(jié)果異質(zhì)性較大。該變異的產(chǎn)生可能與所納入文獻(xiàn)的不同口服水化時(shí)段以及使用不同造影劑的量有關(guān)；方法學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性較低，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和質(zhì)量控制方面變異較低同時(shí)對(duì)結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量和結(jié)局定義上差異較小。

3.3 納入文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量分析

指南中針對(duì)盲法的實(shí)施也有提出具體的指導(dǎo)意見(jiàn)，不推薦盲目對(duì)病人行雙盲試驗(yàn)，可能考慮到病人的基礎(chǔ)疾病不同，以免違背了倫理學(xué)的原則[5]。納入的8篇研究中，針對(duì)隨機(jī)分配的具體方法都有表明，但是分配隱藏、盲法以及失訪的情況都未在文章中進(jìn)行明確闡述，個(gè)別文獻(xiàn)中有提及告知病人實(shí)驗(yàn)內(nèi)容，簽署知情同意書(shū)。在偏倚分析方面檢索的文獻(xiàn)的種類以公開(kāi)發(fā)表的刊物為主，且檢索的語(yǔ)種僅限于中英文，以及采用滾雪球的方法，閱讀文獻(xiàn)后所附的參考文獻(xiàn)獲取有用信息，從而可能導(dǎo)致文獻(xiàn)檢索不全，引用偏倚的產(chǎn)生。

3.4 研究的局限性

本研究結(jié)果提示，針對(duì)心、肝、腎功能正?；蜉p度異常的病人來(lái)說(shuō)推薦飲水方法具有參考價(jià)值，若肝腎等重大臟器發(fā)生器質(zhì)性病變后，該推薦意義應(yīng)具體問(wèn)題具體分析。本研究造影劑用量多為300 mL以下，對(duì)于個(gè)別病人造影劑用量大于300 mL時(shí)，該方法的推薦意義有待討論。