噻托溴銨聯(lián)合呼吸運動訓練對早期穩(wěn)定期慢性阻塞性肺疾病患者機體免疫功能及生活質量的影響研究

劉賢兵，李芳，祝利芬，鄭曉燕

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）具有高患病率、高致殘率及高病死率的特點，2030年其將成為全球第三大致死性疾病，死亡人數(shù)將接近全球死亡人數(shù)的8.5%［1］。目前COPD的相關研究很少關注慢性阻塞性肺疾病全球倡議（GOLD） 1級或慢性阻塞性肺疾病評估測試（CAT）評分＜10分的患者，而重視此期患者可使COPD的診治前移，為其防控帶來益處。免疫功能低下是COPD的重要合并癥之一，目前關于COPD與機體免疫的研究多針對重度或急性加重期COPD患者，而早期COPD患者機體免疫功能是否下降尚無文獻報道。呼吸運動訓練是肺康復的重要措施之一，目前已受到重視，相關研究也證實了早期肺康復治療可增加患者運動耐力、改善骨骼肌功能，也可不同程度提高機體免疫功能，從而提高患者生活質量及改善預后［2］。本研究以上述理論為研究依據(jù)，觀察噻托溴銨聯(lián)合呼吸運動訓練對早期穩(wěn)定期COPD患者機體免疫功能及生活質量的影響，同時也為下一步研究提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年1月—2016年6月浙江省衢州市人民醫(yī)院收治的早期穩(wěn)定期COPD患者作為研究對象。納入標準：（1）符合GOLD 2011 COPD診斷標準［3］，肺功能符合GOLD 1～2級；（2）既往體健，無高血壓、糖尿病、心臟病及其他嚴重軀體疾病等病史；（3）未使用過免疫抑制劑及長期使用全身糖皮質激素等影響機體免疫功能的藥物；（4）年齡40～80歲；（5）來自衢州地區(qū)；（6）同意入組，并簽署知情同意書。排除支氣管哮喘、肺結核、支氣管擴張、肺癌等其他慢性肺部疾病患者。同期隨機選取本院體檢中心健康體檢者30例為健康對照組。

1.2 方法

1.2.1 分組及隨訪 本研究將GOLD 1～2級定義為早期穩(wěn)定期COPD［4］，以噻托溴銨作為基礎治療［5-6］。選擇符合納入標準的90例患者為研究對象，按照治療情況分為未治療組（30例，確診為早期穩(wěn)定期COPD但拒絕治療）、噻托溴銨組（30例）和聯(lián)合治療組（30例）。噻托溴銨組和聯(lián)合治療組均給予噻托溴銨吸入劑（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司，藥品批號：150916202，1次/d）作為基礎治療，聯(lián)合治療組在此基礎上聯(lián)合呼吸運動訓練。3組患者需要隨訪12個月（于入組后第1、3、6、9、12個月隨訪），入組時（第0個月）及每次隨訪時需要完成外周血淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）檢測、血清免疫球蛋白（IgG、IgA）檢測、肺功能〔第1秒用力呼氣末容積（FEV1）〕檢測、CAT評分，記錄年急性加重次數(shù)。

1.2.2 呼吸運動訓練 聯(lián)合治療組患者結合實際情況并參照COPD防治研究協(xié)作組所推薦的呼吸運動訓練方案［7］進行呼吸運動訓練，包括有效咳嗽、深呼吸訓練、腹式呼吸、縮唇呼吸、擴胸運動、呼吸體操運動等，開始時運動5～10 min，4～5次/d，適應后延長至20～30 min，3～4次/d。運動由慢至快，運動量由少至多逐漸增加，以身體耐受為度。根據(jù)患者實際情況實施適度的呼吸體操運動：（1）訓練上肢肌力，即抬高手臂并將肘部伸直，并往上做上舉運動，直至感覺到有牽拉感；（2）胸部運動，即將雙手抬高，并面向門道將肩放在門道的兩邊，雙腳間隔開，在患者能力范圍內使身體前傾；（3）牽拉下肢的肌肉，即患者坐于床上，身體前傾，逐漸將膝部伸直至大腿部位有牽拉感；（4）活動膝關節(jié)，即患者坐在椅子上，抬高一側的下肢，伸直膝關節(jié)并維持5 s，以此方法訓練另一側的下肢膝關節(jié)；（5）下蹲，即患者將背部靠在墻面，然后下蹲身體，使大腿與地面平行后再緩慢上升。在進行上述呼吸體操的過程中，每一項訓練持續(xù)的時間約2 min，2次/d，根據(jù)具體情況每周約5次。

1.2.3 外周血淋巴細胞亞群檢測 將50 μl抗凝全血（清晨空腹）加入 20 μl抗體（CD3+、CD4+、CD8+抗體）混勻后在室溫（25 ℃）下避光孵育15 min，然后加入紅細胞裂解液1.5 ml，混勻后在室溫（25 ℃）下避光孵育15 min，離心（1 000 r/min，5 min，離心半徑10 cm），棄上清液，再加入PBS（1×1）1.5 ml，混勻后再次離心（1 000 r/min，5 min，離心半徑10 cm），棄上清液，上機分析。試劑為美國貝克曼庫爾特原裝試劑。流式細胞儀型號：Beckman Coulter FC-500（美國貝克曼庫爾特有限公司）。

1.2.4 血清IgG、IgA檢測 通過自動化免疫化學分析系統(tǒng)自動進行稀釋，加樣，速率散射比濁，計算并打印結果。儀器為自動生化分析儀（奧林巴斯，型號AV-5400OLYMPVS）。

1.2.5 CAT評分［5-6］及肺功能檢測 采用CAT問卷進行調查。要求患者獨立完成CAT問卷，如患者有疑問，研究者可適當向患者解釋，但不能做任何暗示性提醒，調查結束后立即統(tǒng)計出分值，并由患者簽字。健康對照組CAT評分統(tǒng)一為0分。由本科醫(yī)生完成問卷調查。完成問卷后再進行肺功能檢測（肺功能指標均連續(xù)測定3次，取最好的一次作為測定值）。肺功能在本院肺功能室檢測（德國耶格肺功能檢測儀）。

1.2.6 COPD急性加重定義［6］COPD急性加重是指急性起病的過程，其特征是患者呼吸系統(tǒng)癥狀惡化，超出日常的變化范圍，并需要改變藥物治療方案。目前診斷完全依賴于臨床表現(xiàn)，即患者主訴癥狀的突然變化（基線呼吸困難、咳嗽、咳痰情況）超過日常變化范圍。健康對照組急性加重次數(shù)統(tǒng)一為0次。

1.3 統(tǒng)計學方法 應用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。符合正態(tài)分布的計量資料采用（x ±s）表示，兩組間比較采用成組t檢驗，重復測量數(shù)據(jù)采用重復測量方差分析，每個時間點各組比較采用多因素方差分析；機體免疫功能指標與CAT評分、FEV1及年急性加重次數(shù)的相關性分析采用Pearson相關分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況 90例入選患者中18例因“咳嗽、活動后胸悶”來院就診時被發(fā)現(xiàn)，25例在呼吸科戒煙門診就診時被發(fā)現(xiàn)，47例在健康體檢時被發(fā)現(xiàn)。90例入選患者中男78例、女12例，平均年齡（64.3±7.6）歲。健康對照組中男24例、女6例，平均年齡（64.5±8.4）歲。COPD患者與健康對照組的性別、年齡比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.784，P=0.376；t=0.122，P=0.904）。

2.2 COPD患者與健康對照組各指標比較 與健康對照組相比，COPD患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、FEV1下降，CD8+升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表1）。

2.3 3組患者不同時間點各指標比較 組別與時間在CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、FEV1、CAT 評分及年急性加重次數(shù)上存在交互作用（P＜0.05），組別在 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA上主效應顯著（P＜0.05），時間在所有指標上主效應顯著（P＜0.05）。CD3+在6、9、12個月時，CD4+在1、3、6、9、12個月時，CD4+/CD8+在1、3、6、9、12個月時，IgG在6、9、12個月時，IgA在3、6、9、12個月時，聯(lián)合治療組高于未治療組、噻托溴銨組，噻托溴銨組高于未治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。CD8+在3、6、9、12個月時，聯(lián)合治療組低于未治療組、噻托溴銨組，噻托溴銨組低于未治療組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05，見表2）。

2.4 3組COPD患者0個月時機體免疫功能指標與FEV1、CAT評分、年急性加重次數(shù)相關性分析 3組患 者 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgA、IgG 與 FEV1均呈正相關，與CAT評分及年急性加重次數(shù)呈負相關（P＜0.05，見表3）。

3 討論

我國COPD早期診斷率低，初診為COPD中重度者達60%，且所有被診斷為COPD的患者中，僅35.1%的患者既往被診斷為COPD［8］。流行病學研究發(fā)現(xiàn)，GOLD 1～2級患者比例達70%，這些患者沒有明顯的活動受限和呼吸困難，很少接受藥物治療，但當疾病明顯進展時常已經失去治療的最佳時期，同時有數(shù)據(jù)顯示GOLD 1～2級患者的FEV1下降速度高于GOLD 3～4級患者［9］。為此，需要加強對早期COPD的認識，同時給予相應的防治措施。肺康復被認為是COPD除了氧療和藥物治療之外的有效治療方法［10］，呼吸運動訓練作為肺康復的重要手段之一，目前已經受到臨床重視，相關研究也證實了早期肺康復治療可增加患者運動耐力、改善骨骼肌功能，同時也可不同程度提高機體免疫功能［11-12］，從而改善患者預后、提高患者生活質量。大部分COPD患者在早期并無明顯不適，本研究顯示此期患者FEV1雖有下降趨勢，但無統(tǒng)計學意義，說明此期患者處于亞臨床階段，往往被忽視。然而從疾病的防控階段來說，此期患者無論在體力還是依從性方面均是治療的關鍵時期，如果能讓患者對疾病有足夠的認識，并將呼吸運動訓練作為生活鍛煉的一部分，將有很大獲益。本研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合呼吸訓練組患者除CD8+外，其他機體免疫功能指標升高，說明呼吸運動訓練可提高機體免疫功能。

表2 3組患者不同時間點各指標比較（x±s）Table 2 Comparison of clinical indicators at different time points in the three groups

機體免疫功能包括體液免疫、細胞免疫，兩者共同保護著機體不受內外界因素的侵害。免疫球蛋白代表了機體的體液免疫，其中IgA和IgG與呼吸道疾病密切相關，大部分研究表明COPD患者IgA、IgG血清含量是下降的，故易發(fā)生呼吸道感染［13］。CD3+、CD4+、CD8+是最常見的T淋巴細胞亞群。CD4+和CD8+相互誘導、相互制約，當CD4+下降、CD8+增加或CD4+/CD8+降低時機體輔助淋巴細胞活化及協(xié)助B淋巴細胞生成抗體的功能下降、同時抑制性T淋巴細胞增多，導致機體免疫功能下降［14］。COPD患者機體免疫功能下降［15-16］，不過文獻報道的大多是重度或急性加重期患者。本研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，COPD患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA下降，CD8+升高，提示早期穩(wěn)定期COPD患者機體免疫功能也是下降的，說明了COPD早期階段也是需要被重視。隨著病程的發(fā)展，患者機體免疫功能逐漸下降，通過噻托溴銨治療可延緩免疫功能下降的速度，且噻托溴銨聯(lián)合呼吸訓練治療可提高機體免疫功能。且噻托溴銨組各指標并未出現(xiàn)逐漸惡化情況，也從反面說明了干預治療（單獨使用噻托溴銨治療）是有效的，可延緩機體免疫功能下降的速度。

表3 3組患者0個月時機體免疫功能指標與FEV1、CAT評分、年急性加重次數(shù)相關性分析（r值）Table 3 Correlation analysis of Immune function index and the FEV1，CAT score，and annual acute exacerbation times in the month 0 among the three groups

雖然FEV1、CAT評分及年急性加重次數(shù)等指標能比較敏感地反映COPD患者的生活質量，但是對于COPD早期階段其即時性欠佳（因為此期機體功能往往是可代償?shù)模?。本研究發(fā)現(xiàn)3組患者FEV1、CAT評分及年急性加重次數(shù)等指標的分組情況與時間存在交互作用，證明了此期FEV1、CAT評分及年急性加重次數(shù)等指標并不能完全反映患者實際生活質量的情況。相關性分析顯示，早期穩(wěn)定期COPD患者機體免疫功能指標和肺功能指標、CAT評分、年急性加重次數(shù)均有較好的相關性（r＞0.40），這個發(fā)現(xiàn)為此期患者的防控提供了新的思路，提示臨床上可通過監(jiān)測機體免疫功能來評估患者病情及預后。

綜上所述，早期穩(wěn)定期COPD患者應該被重視，肺功能檢查需要被普及，且早期診斷后給予積極治療可以改善患者預后。聯(lián)合呼吸運動訓練治療可提高機體免疫功能，延緩肺功能下降速度，改善患者預后。因機體免疫功能指標與肺功能及生活質量相關指標均有很好的相關性，且機體免疫功能可更加敏感地反映早期穩(wěn)定期COPD患者的病情，故臨床上需要重視早期穩(wěn)定期COPD患者的機體免疫功能情況。不過，對于呼吸運動訓練改善機體免疫功能機制及早期穩(wěn)定期COPD是否需要給予藥物免疫干預，本研究因樣本量少及試驗條件有限，無法進一步闡述，需要后續(xù)研究進一步論證。