糜蛋白酶/血管緊張素2通路激活對急性前壁心肌梗死患者PCI圍術期左室重構的影響

郭鵬　張曉嬌　劉日輝　侯愛杰　欒波

【摘要】 目的：觀察血漿糜蛋白酶/血管緊張素2（Ang2）通路激活在急性前壁心肌梗死PCI再灌注前后水平變化情況及患者左室功能變化情況，以評估糜蛋白酶/Ang2通路激活在PCI圍手術期與左室重構的相關性。方法：選取2016年1月-2017年12月本院收治的急性前壁心肌梗死患者60例。根據(jù)前降支血流TIMI分級將其分為完全閉塞組31例與次全閉塞組29例。兩組均行冠狀動脈造影及PCI術，檢測PCI圍術期的糜蛋白酶、ACE2、Ang1、Ang2及左室重構指標（LVEF、LVEDV），分析上述生化指標與左室重構的關系。結果：在圍術期，完全閉塞組Ang1、Ang2、糜蛋白酶、ACE2水平均高于次全閉塞組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），術后即刻在PCI開通血管后，Ang1、Ang2、糜蛋白酶、ACE2水平均迅速降低，術后1周又均有所回升；PCI手術前后Ang2、糜蛋白酶均與LVEF、LVEDV密切相關（P<0.05），且呈現(xiàn)線性回歸；ACE2僅在術前與心肌重構指標相關（P<0.05），術后ACE2這一相關性消失（P>0.05）。結論：PCI術前血漿糜蛋白酶、ACE2、Ang1和Ang2均高于術后即刻，證實了早期PCI手術再灌注獲益來源于對內分泌因子的調控，而且在急性前壁心肌梗死PCI圍術期糜蛋白酶與Ang2水平均與左心室重構高度相關，而此相關性獨立于ACE2水平。

【關鍵詞】 糜蛋白酶； 血管緊張素2； 左室心肌重構； 急性前壁心肌梗死

【Abstract】 Objective：To observe the changes of plasma chymotrypsin/angiotensin-2（Ang2） pathway activation before and after reperfusion and left ventricular function in patients with acute anterior myocardial infarction，to evaluate the correlation between activation of chymotrypsin/Ang2 pathway and left ventricular remodeling during perioperative PCI.Method：A total of 60 patients with acute anterior myocardial infarction in our hospital from January 2016 to December 2017 were selected.According to the TIMI classification of the descending descending artery，they were divided into complete occlusion group（n=31） and subtotal occlusion group（n=29）.Coronary angiography and PCI were performed in two groups，and the indexes of chymotrypsin，ACE2，Ang1，Ang2 and left ventricular remodeling（LVEF，LVEDV） during the perioperative period of PCI were measured，and the relationship between the above biochemical indexes and left ventricular remodeling was analyzed.Result：During the perioperative period，the levels of Ang1，Ang2，chymotrypsin and ACE2 in complete occlusion group were all higher than those of subtotal occlusion group，the differences were statistically significant（P<0.05），immediately after operation of PCI，the blood vessels were opened，the levels of Ang1，Ang2，chymotrypsin and ACE2 decreased rapidly，and all increased after operation 1 week.Ang2 and chymotrypsin before and after PCI were closely related to LVEF and LVEDV （P<0.05），and showed linear regression.ACE2 was only associated with myocardial remodeling index before operation（P<0.05），and the correlation of ACE2 after surgery disappeared（P>0.05）.Conclusion：Before PCI，the plasma chymotrypsin，ACE2，Ang1and Ang2 are all higher than the immediate postoperatively，it is confirmed that the benefit of early PCI surgery is derived from the regulation of endocrine factors，and the level of chymotrypsin and Ang2 in the perioperative period of acute anterior myocardial infarction are associated with the height of left ventricular remodeling，and the correlation is independent of ACE2 level.

【Key words】 Chymotrypsin； Angiotensin-2； Cardiac left ventricular remodeling； Acute anterior myocardial infarction

First-authors address：The Peoples Hospital of Liaoning Province，Shenyang 111000，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.005

由前降支閉塞導致的前壁心肌梗死以其高致殘率、高致死率嚴重影響心肌梗死患者的預后。雖然及時的PCI手術擬或溶栓對前降支再灌注治療可改善前壁心肌梗死的預后，仍有10%～30%的前壁心肌梗死患者心功能仍持續(xù)惡化，這個病理生理進程包括左室射血分數(shù)（LVEF）的降低和左室末舒張容積（LVEDV）的擴大，并可直接導致惡性心血管事件發(fā)生[1-3]。既往研究表明，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAS）信號通路與前壁心肌梗死后心衰及心肌重構密切相關。因此有效抑制RAS軸關鍵因子促血管生成素2（Ang2）生成及其作用成為預防心肌梗死后心衰的重要手段。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）通過抑制血管緊張素轉化酶2（ACE2）活性減少了Ang2生成，已成為改善梗死后心衰治療的基石。然而盡管ACEI類藥物廣泛使用于真實世界中，臨床治療反饋在安全性和效益方面表現(xiàn)出很大的變異性：表現(xiàn)為某些患者即使在足量ACEI下治療不能阻止急性心肌梗死后左心室重構和心力衰竭，稱之為ACEI逃逸[4-5]。因此，有學者推測，在急性心肌梗死患者心肌重塑過程中，有可能存在另一個獨立于經(jīng)典RAS系統(tǒng)的路徑來激活Ang2。最近研究表明，糜蛋白酶/Ang2信號途徑也參與了梗死后心衰的病理生理學過程，同時這條激活Ang2的路徑不受RAS信號通路的影響。在心肌梗死患者中糜蛋白酶和Ang2水平同時升高，心肌損傷的程度與疾病的不良預后與兩者均高度相關[6]。然而，鮮為人知的是糜蛋白酶如何調控Ang2以及如何影響梗死后心室重構。據(jù)此，本研究試圖探討急性前壁心肌梗死患者PCI再灌注治療圍術期血漿糜蛋白酶/Ang2信號通路作用于前壁心肌梗死心室重構機制?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月-2017年12月本院收治的急性前壁心肌梗死患者60例，其中男

48例，女12例，平均年齡（54.2±8.2）歲。納入標準：均根據(jù)2007年發(fā)表心血管診療指南診斷為前壁心肌梗死；患者于入院2 h以內均接受了PCI手術（支架：Partner）。排除標準：年齡>75歲；既往心肌梗死病史、周圍血管疾病、嚴重心臟瓣膜疾病、慢性心力衰竭（住院期間紐約心臟學會≥Ⅱ級）、慢性炎癥、嚴重腎功能或肝疾病或腫瘤、中風、腦出血史；在近1個月內口服ACEI及ARB類藥物。根據(jù)前降支血流TIMI分級將其分為完全閉塞組31例與次全閉塞組29例?；颊呔鶎Ρ狙芯恐橥?，本研究已經(jīng)院倫理委員會審核批準。

1.2 方法 實驗室分析：兩組均于PCI術前、術后即刻及術后1周抽取出血液樣本。血樣在離心后取上清，冷凍在-80 ℃下。樣本隨后被送往上海酶聯(lián)生物技術有限公司使用酶聯(lián)免疫吸收法對Ang1、Ang2、糜蛋白酶、ACE2進行測定。超聲心動圖采集：每例患者在術前及術后1周均接受經(jīng)胸超聲心動圖檢查，患者左側臥位，用Simpson雙平面法測定LVEF及LEDV作為左室重構的指標，所測測量值均取三個連續(xù)的三個心動周期取平均值。分析上述實驗室指標與左室重構之間關系。

1.3 統(tǒng)計學處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗；采用線性回歸及Logistic分析確定各變量間相關性。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組基本資料比較 兩組各項臨床特征比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組PCI圍術期Ang1、Ang2、糜蛋白酶、ACE2水平比較 術前、術后即刻、術后1周，完全閉塞組Ang1、Ang2、糜蛋白酶、ACE2水平均高于次全閉塞組，比較差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；術后即刻在PCI開通血管后，Ang1、Ang2、糜蛋白酶、ACE2水平均迅速降低，術后1周又均有所回升。見表2。

2.3 PCI圍術期Ang1、Ang2、糜蛋白酶、ACE2水平與左室重構的多因素分析 60例患者均進行冠狀動脈造影及PCI術，LVEF術前（54.2±4.6）%，術后（44.2±8.8）%；LVEDV術前（95.5±8.4）mL，LVEDV術后（114.2±18.7）mL。通過Logistic回歸分析顯示，PCI手術前后Ang2、糜蛋白酶均與梗死后LVEF、LVEDV密切相關（P<0.05），ACE2僅在術前與上述心肌重構指標相關（P<0.05），術后ACE2這一相關性消失（P>0.05）；其他指標與左室重構均無相關性（P>0.05）。見表3。

3 討論

前壁急性心梗發(fā)生時，損傷心臟通過改變血流動力學而產(chǎn)生適應性反應：試圖通過供血最少數(shù)量的心肌細胞以維持與梗死前相同的心排血量，其中，神經(jīng)體液調節(jié)在這個階段扮演重要的角色。首先，神經(jīng)調節(jié)在前壁心梗早期起著有利的代償作用，但隨后成為不利的因素：導致LVEF下降和LVEDV升高，最終演變?yōu)槌溲孕牧λソ遊7]。在神經(jīng)體液代償機制中，Ang2在左室負性重構中起著非常重要的作用。在急性心梗發(fā)生發(fā)展的整個病理過程中，Ang2均顯著升高，進一步使醛固酮釋放增加，這些物質共同作用促使血容量增加，早期通過代償Frank-Starling機制維持心排血量不變。但隨著疾病的進展，Ang2持續(xù)升高，誘導小動脈收縮，血管內皮功能紊亂以及成纖維細胞遷移，這些因素共同導致心臟的重塑[8-9]。肺循環(huán)中的ACE2為經(jīng)典RAS途徑中Ang2生成的限速酶，因此拮抗ACE2/Ang-2途徑的ACEI藥物被研發(fā)及廣泛應用于臨床，且?guī)砭薮蟮男难芘R床獲益[10-11]。然而，臨床工作中發(fā)現(xiàn)有些前壁心肌梗死患者即使早期行PCI再灌注治療，同時給予足劑量ACEI等藥物治療，患者心功能依然進行性下降進而出現(xiàn)心衰，臨床上稱之為ACEI逃逸[12]。本研究立足于此，嘗試探討其他影響Ang2生成并導致心肌梗死后心肌重構的深層機制。

本研究結果顯示，早期開通血管使得血漿Ang1、ACE2、糜蛋白酶、Ang2均即刻降低，在隨后的動態(tài)觀察中，還發(fā)現(xiàn)上述血管內分泌指標隨著術后心肌修復有所回升，這一結果證實了早期開通閉塞血管的獲益部分來源于對負性神經(jīng)內分泌因子的調控，而且內分泌激活貫穿了整個心肌梗死發(fā)生發(fā)展的過程。此外，通過相關性分析可以發(fā)現(xiàn)，PCI手術前后Ang2、糜蛋白酶均與梗死后LVEF、LVEDV密切相關（P<0.05），ACE2僅在術前與上述心肌重構指標相關（P<0.05），而此種相關性因術后應用ACEI等藥物消失，同時PCI術圍術期ACE2的降低并未帶來相應Ang2水平下降，這提示在前壁心肌梗死發(fā)生后機體除了經(jīng)典RAS系統(tǒng)激活外還存在其他途徑生成Ang2。糜蛋白酶已經(jīng)被證實是在局部組織中獨立于ACE2產(chǎn)生Ang2的一個關鍵酶，糜蛋白酶是糜蛋白酶樣的絲氨酸蛋白酶，廣泛存在于肥大細胞分泌顆粒中。既往的研究已經(jīng)證實，糜蛋白酶在動脈粥樣硬化形成起著重要的作用：在猴子和倉鼠的研究中，抑制糜蛋白酶可阻止巨噬泡沫細胞的形成并且縮小動脈粥樣硬化斑塊的大小[13-16]。通常，糜蛋白酶存儲于肥大細胞，而冠脈附近組織定植的肥大細胞在損傷血小板、壞死內皮細胞、炎癥因子刺激后迅速聚集并通過旁分泌釋放糜蛋白酶。冠脈外膜存在大量肥大細胞，斑塊負荷越重的血管段，可激動的肥大細胞數(shù)量就越多。多數(shù)肥大細胞聚集在血管剪切力大的血管段，一旦此處斑塊破裂，肥大細胞即刻游走并釋放糜蛋白酶，啟動糜蛋白酶/Ang2激活途徑。所以在急性冠脈綜合征患者中，心臟肥大細胞的密度明顯增加，血漿糜蛋白水平明顯升高[17-19]。本研究結果顯示，PCI術后糜蛋白酶水平明顯升高，且與術后左心室負性重構有關（P<0.05）。高水平的糜蛋白酶、Ang2共同參與了前壁心肌梗死后左室重構的過程[20]。

在隨后的組別分析顯示，兩組的糜蛋白酶、Ang2均與左室負性重構相關，前降支完全閉塞組較次全閉塞組更加顯著（P<0.05）。提示血流沖刷對于糜蛋白酶/Ang2途徑的影響。糜蛋白酶于PCI再灌注后迅速失活，但需要的注意的是，心肌細胞及間質中肥大細胞→糜蛋白酶→Ang2途徑仍持續(xù)激活，早期再灌注治療僅僅是治療的開始，后續(xù)抑制心室負性重構的治療中，要兼顧抑制ACE2/Ang2及糜蛋白酶/Ang2兩種激活途徑，局灶性糜蛋白酶/Ang2很有可能成為一個新的治療心衰的靶點，然而這仍需要進一步的大規(guī)模臨床研究。

綜上所述，PCI術前血漿糜蛋白酶、ACE2、Ang1和Ang2均高于術后即刻，證實了早期PCI手術再灌注獲益來源于對內分泌因子的調控，而且在急性前壁心肌梗死PCI圍術期糜蛋白酶與Ang2水平均與左心室重構高度相關，而此相關性獨立于ACE2水平。

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（收稿日期：2018-04-09） （本文編輯：董悅）