聯(lián)合檢測老年結(jié)腸癌患者圍術(shù)期血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平的臨床意義分析

陳海忠

【摘要】 目的：探究聯(lián)合檢測老年結(jié)腸癌（colorectal cancer，CRC）患者圍術(shù)期血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平的臨床意義。方法：選取2016年5月-2017年3月本院收治的擬行手術(shù)治療的老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者50例，均于本院行CRC外科根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助性放化療治療方案，術(shù)后均隨訪1年，根據(jù)隨訪期間患者是否出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移將其分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（n=22）與非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（n=28），比較兩組治療前及術(shù)后1 d、3 d、1周的血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平變化，并分析上述指標(biāo)與患者治療后短期預(yù)后情況的相關(guān)性。結(jié)果：復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組各時間點血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均明顯高于非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且兩組術(shù)后血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均較術(shù)前逐漸下降；Spearman相關(guān)性分析顯示，血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平與患者治療后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均呈正相關(guān)（r=0.653、0.435、0.486，P<0.05）；ROC曲線分析顯示，術(shù)前及術(shù)后1周，單項指標(biāo)中患者血清CXCL9預(yù)測患者術(shù)后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性最高，而聯(lián)合預(yù)測患者術(shù)后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性均高于單項指標(biāo)，且術(shù)后1周血清聯(lián)合檢測敏感度、特異度、準(zhǔn)確性均明顯高于術(shù)前。結(jié)論：老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者圍術(shù)期血清CXCL17、CXCL9和CXCL10聯(lián)合檢測可有效預(yù)測患者短期內(nèi)預(yù)后情況。

【關(guān)鍵詞】 結(jié)腸癌； 血清指標(biāo)； 預(yù)后分析； 趨化因子

【Abstract】 Objective：To investigate the clinical significance of combined detection of serum levels of CXCL17，CXCL9 and CXCL10 in elderly patients with colon cancer during perioperative period.Method：A total of 50 elderly CRC patients with stage Ⅱ-Ⅲ were treated in our hospital from May 2016 to March 2017，all the patients were treated with CRC surgery combined with adjuvant chemotherapy after operation，and they were followed up for 1 year after operation.According to whether the tumor recurred or not during the follow-up period，they were divided into recurrence and metastasis group（n=22） and non-recurrence and metastasis group（n=28）.The changes of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 levels were compared between two groups before and after treatment 1 d，3 d and 1 week，and the correlation between the above indexes and the short-term prognosis of two groups was analyzed.Result：The levels of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 in recurrence and metastasis group were significantly higher than those of non-recurrence and metastasis group （P<0.05），and the levels of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 in two groups were decreased gradually compared with those before operation（P<0.05）.Spearman correlation analysis showed that the levels of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 were positively correlated with the incidence of tumor recurrence and metastasis 1 year after treatment（r=0.653，0.435，0.486；P<0.05）.ROC curve analysis showed that preoperative and postoperative 1 week，single index of serum CXCL9 predicted 1 year postoperative recurrence and metastasis of the sensitivity，specificity and accuracy of the highest，the sensitivity，specificity and accuracy of combined prediction of recurrence and metastasis in 1 year after operation were higher than those of single index，and the sensitivity，specificity and accuracy of serum combined detection at 1 week after operation were significantly higher than those of before operation.Conclusion：The combined detection of serum CXCL17，CXCL9 and CXCL10 in elderly CRC patients with stage Ⅱ-Ⅲ during perioperative period can effectively predict the short-term prognosis of the patients.

【Key words】 Colon cancer； Serum markers； Prognosis analysis； Chemokines

First-authors address：Shenwan Hospital，Zhongshan 528462，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.22.003

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展與人們生活飲食習(xí)慣改變，結(jié)腸癌（colorectal cancer，CRC）作為臨床常見的消化系統(tǒng)腫瘤上升至全部胃腸道腫瘤發(fā)病率第3位[1]，雖然近年來外科手術(shù)技術(shù)與靶向、免疫治療等技術(shù)的不斷改進(jìn)，但中晚期患者5年生存率仍不超過50%，其中大部分患者在治療后出現(xiàn)腹腔復(fù)發(fā)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移是影響預(yù)后的主要因素[2]。尋找更為準(zhǔn)確有效預(yù)測指標(biāo)一直是臨床研究的熱點，大量研究表明除了癌細(xì)胞外，免疫細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等各類細(xì)胞構(gòu)成腫瘤微環(huán)境，并為腫瘤細(xì)胞的發(fā)生發(fā)展提供條件[3]，在這些過程中，各類趨化因子與趨化因子受體發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，趨化因子是細(xì)胞因子超家族中具有化學(xué)趨化作用的一類小分子蛋白多肽[4]，本研究選取老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者，觀察其不同時期血清中趨化因子配體17（CXC chemokine ligand 17，CXCL 17）、趨化因子配體9（CXC chemokine ligand 9，CXCL 9）、

趨化因子配體10（CXC chemokine ligand 10，CXCL 10）變化，并分析上述指標(biāo)與患者預(yù)后情況的關(guān)系，為探尋CRC預(yù)后評估指標(biāo)提供客觀數(shù)據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年5月-2017年3月本院收治的擬行手術(shù)治療的老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者50例為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前均行纖維結(jié)腸鏡檢查進(jìn)行病理確診為CRC；臨床病理分期為Ⅱ～Ⅲ期；年齡65～85歲；患者均為首次進(jìn)行CRC手術(shù)，且就診前3個月內(nèi)未經(jīng)其他抗癌治療；同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并患有其他惡性腫瘤的患者；合并患有腸梗阻、血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙、腎功能不全、自身免疫性疾病等疾病的患者；患有精神疾??；CRC晚期，或伴有腫瘤廣泛性轉(zhuǎn)移的患者；有手術(shù)禁忌證，或未完成治療的患者；中途轉(zhuǎn)院、停止治療的患者；剔除隨訪資料不完整、隨訪失聯(lián)的患者。患者均于本院行CRC外科根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助性放化療治療方案，術(shù)后均隨訪1年，根據(jù)隨訪期間患者是否出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移將其分為復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（n=22）與非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組（n=28）。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會同意進(jìn)行。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 患者均常規(guī)進(jìn)行開腹切除術(shù)，紗布扎緊癌腫所在腸管的遠(yuǎn)近端，防止癌細(xì)胞擴散和種植，切斷腫瘤支配的血管，減少血運轉(zhuǎn)移，進(jìn)行淋巴結(jié)清掃，徹底切除相應(yīng)結(jié)腸。術(shù)后均給予輔助性放化療治療：給予奧沙利鉑（齊魯制藥海南有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093168）85 mg/m2，靜脈滴注2 h，每2周1次；亞葉酸鈣（河南輔仁懷慶堂制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084204）200 mg/m2，靜脈滴注2 h，每2周1次；5-氟尿嘧啶（長春長慶藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國藥準(zhǔn)字H22020430）先以400 mg/m2靜脈滴注2 h，后以600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注22 h，每2周1次。每2周為一個周期，共治療12個周期?；颊咝g(shù)后均門診和/或電話隨訪1年。

1.2.2 檢測方法 統(tǒng)計其隨訪1年期間CRC復(fù)發(fā)情況。分別于術(shù)前及術(shù)后1、3 d和術(shù)后1周抽取晨起空肚靜脈血3 mL，高速離心分離后冷藏待測，檢測標(biāo)本均于取樣后1 d內(nèi)完成檢測，采用ELISA法檢測血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平，試劑盒購自福州邁新生物技術(shù)開發(fā)有限公司，操作嚴(yán)格按照酶標(biāo)儀和相關(guān)試劑盒說明進(jìn)行。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組手術(shù)前后的血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平；分析血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平與患者治療后1年腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性，采用單項及聯(lián)合檢測預(yù)測患者治療后短期預(yù)后情況的價值。其中聯(lián)合檢測是指三項單項檢測中只要符合其中一項就可確診。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 使用SPSS 19.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗；相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析法，并采用受試者操作特性曲線（ROC）分析預(yù)測預(yù)后價值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組男15例，女7例；平均年齡（69.97±9.45）歲；TMN分期：Ⅱ期10例，Ⅲ期12例。非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組男18例，女10例；平均年齡（70.23±10.02）歲；TMN分期：Ⅱ期14例，Ⅲ期14例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組不同時間血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平比較 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組各時間點血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均明顯高于非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且兩組術(shù)后血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均較術(shù)前逐漸下降。見表1。

2.3 血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平與患者治療后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的相關(guān)性分析 Spearman相關(guān)性分析顯示，血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平與患者治療后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均呈正相關(guān)（r=0.653、0.435、0.486，P<0.05）。

2.4 手術(shù)前后血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平預(yù)測患者治療后短期預(yù)后情況的價值分析 ROC曲線分析顯示，術(shù)前及術(shù)后1周，單項指標(biāo)中患者血清CXCL9預(yù)測患者術(shù)后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性最高，而血清CXCL17、CXCL9和CXCL10聯(lián)合預(yù)測患者術(shù)后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性均高于單項指標(biāo)，且術(shù)后1周血清聯(lián)合檢測敏感度、特異度、準(zhǔn)確性均明顯高于術(shù)前。見表2、3，見圖1、2。

3 討論

CRC發(fā)病機制復(fù)雜，通常與遺傳、感染、免疫等因素相關(guān)，外科根治手術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助全身放化療是治療該疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[5-6]，但仍有50%～60%中期CRC患者因發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移而死亡。研究表明，腫瘤微環(huán)境是介導(dǎo)腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要因素，而趨化因子是一類具有趨化作用的細(xì)胞因子。

本研究選取老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者為研究對象，結(jié)果顯示，患者術(shù)后血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均較術(shù)前逐漸下降。說明上述指標(biāo)在CRC的進(jìn)展發(fā)揮著重要作用，Spearman相關(guān)性分析顯示，血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平與患者治療后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均呈正相關(guān)（P<0.05）。CXCL17是新發(fā)現(xiàn)的黏膜相關(guān)性的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定趨化因子[7]，余進(jìn)龍等[8]采用實時熒光定量PCR和免疫組化對40例術(shù)后切除的胃癌及相應(yīng)癌旁正常胃組織CXCL17的表達(dá)及分布情況進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)胃癌組織表達(dá)CXCL17的量較癌旁正常組織明顯降低，且CXCL17表達(dá)的下調(diào)與胃癌分化程度有關(guān)，說明CXCL17可能與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。CXCL17在不同機制組織中作用不同，研究發(fā)現(xiàn)CXCL17具有明顯的促血管生成作用[9]，還有抗菌抗炎作用[10]，但其與結(jié)直腸細(xì)胞間的相互作用尚未完全闡明。而CXCL10又被稱為IFN-γ誘導(dǎo)蛋白10，主要由樹突細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、NK細(xì)胞等分泌[11]，具有顯著的促炎癥作用[12]，也具有調(diào)節(jié)血管生成、淋巴細(xì)胞生成、傷口愈合等作用[13]。Lee等[14]研究發(fā)現(xiàn)趨化因子CXCL10與RANKL的擴增促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和溶骨性骨轉(zhuǎn)移，癌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞之間的直接相互作用進(jìn)一步刺激巨噬細(xì)胞產(chǎn)生CXCL10，而大量分泌的CXCL10有助于將表達(dá)CXCR3的癌細(xì)胞轉(zhuǎn)運至骨骼，從而增強其自身的生產(chǎn)并促進(jìn)破骨細(xì)胞分化，發(fā)生腫瘤骨轉(zhuǎn)移。CXCL9又稱為Mig，是由單核細(xì)胞以及巨噬細(xì)胞分泌[15]，起到趨化活化T細(xì)胞的作用[16]，朱慶超等[17]對不同Dukes分期結(jié)直腸癌患者血清化因子CXCL9進(jìn)行檢測分析，通過分析患者臨床資料發(fā)現(xiàn)CXCL9的表達(dá)與腫瘤的分化程度、淋巴轉(zhuǎn)移、Dukes分期有關(guān)，說明CXCL9表達(dá)水平與結(jié)直腸癌的浸潤、轉(zhuǎn)移等有關(guān)。洪亮等[18]發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌患者術(shù)后血清CXCL9相較于正常健康人群仍處于相對高水平狀態(tài)，并與腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

本研究結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組各時間點血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平均明顯高于非復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移組，比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），說明上述指標(biāo)不僅與腫瘤發(fā)展密切相關(guān)，也可能影響到患者預(yù)后情況。ROC曲線分析顯示，術(shù)前及術(shù)后1周，血清CXCL17、CXCL9和CXCL10聯(lián)合預(yù)測患者術(shù)后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性均高于單項指標(biāo)檢測，且術(shù)后1周血清聯(lián)合檢測敏感度、特異度、準(zhǔn)確性明顯高于術(shù)前，筆者認(rèn)為其中可能與患者接受治療時，部分患者術(shù)后仍殘存低于檢測閾值的殘余腫瘤細(xì)胞，個體差異不同導(dǎo)致治療效果不同而影響預(yù)后，故在選取檢測時間點時，可考慮選取術(shù)后1周時進(jìn)行檢測。此外，術(shù)前及術(shù)后1周，單項指標(biāo)中患者血清CXCL9預(yù)測患者術(shù)后1年發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的敏感度、特異度、準(zhǔn)確性最高，臨床醫(yī)師可以在考慮患者經(jīng)濟(jì)與個人實際情況下，單獨檢測CXCL9作為預(yù)估患者預(yù)后的輔助指標(biāo)之一。

綜上所述，聯(lián)合檢測老年Ⅱ～Ⅲ期CRC患者圍術(shù)期血清CXCL17、CXCL9和CXCL10水平可有效預(yù)測患者短期內(nèi)預(yù)后情況。

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（收稿日期：2018-05-16） （本文編輯：董悅）