真菌感染性胰腺壞死的臨床分析：附46例報(bào)告

寧彩虹，黃耿文，申鼎成，林嘉晏，曹昕彤，紀(jì)連棟

（中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 胰膽外科，湖南 長沙 410008）

感染性胰腺壞死（infected pancreatic necrosis，IPN）是急性重癥胰腺炎的主要死因之一，病死率達(dá)15%～45%[1-3]。由于廣譜抗生素的廣泛使用、腸外營養(yǎng)的長期應(yīng)用、長期留置靜脈導(dǎo)管以及侵入性操作應(yīng)用的增加等原因，真菌性IPN的發(fā)病率有上升趨勢[4-7]。然而，由于單純抗真菌藥物對真菌性IPN的治療效果十分有限[8-9]，外科手段在真菌性IPN的治療中常發(fā)揮關(guān)鍵性作用。本文回顧性分析中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胰膽外科8年間連續(xù)收治的145例IPN患者，對真菌性IPN病例資料進(jìn)行重點(diǎn)分析，旨在分析真菌性IPN的發(fā)病情況以及外科治療與臨床轉(zhuǎn)歸。

1 資料與方法

1.1 病例資料

回顧性分析2010年1月—2018年7月間中南大學(xué)湘雅醫(yī)院胰膽外科收治的145例IPN患者臨床資料，患者均符合急性壞死性胰腺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)[10-12]，并且胰周引流液的細(xì)菌或真菌培養(yǎng)為陽性。其中男102例，女43例；平均年齡46.9歲；膽源性65例，高脂血癥性57例，其他原因23例；真菌性IPN 46例（31.7%），非真菌性IPN 99例（68.3%），其中41例同時(shí)合并細(xì)菌和真菌感染。46例真菌性IPN中，按照2012年修訂的亞特蘭大分類標(biāo)準(zhǔn)[10]分為中度重癥21例，重癥25例；病因主要包括膽源性（43.5%，20/46）、高脂血癥性（43.5%，20/46）和其他原因（13.0%，6/46）。真菌性IPN與非真菌性IPN患者一般資料見表1。

表1 真菌性IPN與非真菌性IPN患者一般資料Table 1 The general data of patients with fungal and non-fungal IPN

1.2 治療方法

所有患者均按照急性胰腺炎診治指南進(jìn)行規(guī)范化治療[11-13]，包括早期積極液體復(fù)蘇、器官功能支持、以腸內(nèi)營養(yǎng)為主的營養(yǎng)治療等，根據(jù)引流液培養(yǎng)結(jié)果及藥敏試驗(yàn)合理選擇敏感的抗生素或抗真菌藥物。對于抗生素或抗真菌藥物治療無效的IPN，積極采取外科治療方法，包括經(jīng)皮穿刺置管引流（PCD）[14-16]、微創(chuàng)入路腹膜后胰腺壞死組織清除術(shù)（MARPN）[17-18]以及開放胰腺壞死組織清除術(shù)[18-19]等。根據(jù)患者具體情況，分別采取升階梯策略或降階梯策略[19-20]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對研究數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分?jǐn)?shù)）[n（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 真菌性IPN的病原學(xué)及發(fā)病趨勢

真菌性IPN發(fā)病率有逐年上升趨勢，2017—2018年真菌性IPN占比達(dá)40.7%（圖1）。根據(jù)引流液微生物培養(yǎng)結(jié)果，46例患者均為念珠菌感染，主要為白色念珠菌，占50.3%（25例次），其次為光滑念珠菌（14例次）和熱帶念珠菌（7例次）。

圖1 真菌性IPN病例占比的年代分布Figure 1 Time distributions of cases with fungal IPN

2.2 真菌性IPN與非真菌性IPN患者的治療與臨床結(jié)局比較

46例真菌性IPN患者中，41例采取升階梯治療策略，5例采取降階梯治療策略。外科干預(yù)總次數(shù)159次，平均3.5次/例，PCD 1.7次/例，MARPN 1.3次/例，開放手術(shù)0.4次/例，相較于非真菌性IPN，真菌性IPN的外科干預(yù)次數(shù)以及MARPN手術(shù)次數(shù)明顯增多（均P＜0.05）。而兩組間病死率、并發(fā)癥率（包括腸瘺、胰瘺、出血等）、升階梯治療、ICU住院時(shí)間、外科干預(yù)后住院時(shí)間等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表2）。

2.3 真菌血癥患者與非真菌血癥患者臨床資料比較

46例真菌性IPN患者中，合并真菌血癥4例，病死率高達(dá)75.0%（3/4），3例患者均死于感染性休克。非真菌血癥42例，病死率14.3%（5/42），死因包括多器官功能不全（MODS）2例，感染性休克2例，失血性休克1例，兩組病死率的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。而兩組間性別、年齡、死因、外科干預(yù)次數(shù)、ICU住院時(shí)間以及外科干預(yù)后住院時(shí)間等均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）（表3）。

表2 真菌性IPN與非真菌性IPN患者的治療及臨床結(jié)局比較Table 2 Comparison of the treatment methods and clinical outcomes between patients with fungal and non-fungal IPN

表3 真菌血癥與非真菌血癥病例資料比較Table 3 Comparison of the clinical data between patients with and without bloodstream fungal infection

3 討 論

近年來，由于重癥醫(yī)學(xué)技術(shù)和理念的進(jìn)步，越來越多的急性重癥胰腺炎患者得以從早期的MODS中得以幸存。胰腺壞死積液繼發(fā)的感染正成為急性胰腺炎患者的主要死因。尤其對于同時(shí)合并持續(xù)性器官功能衰竭與IPN的危重型胰腺炎（CAP），病死率更是高達(dá)40%～100%[3,21]。以往的臨床資料顯示，IPN的主要病原菌包括各種革蘭氏陰性和陽性的細(xì)菌，尤其是腸源性細(xì)菌的比例較高。但是，隨著廣譜抗生素和全胃腸外營養(yǎng)的廣泛應(yīng)用、留置靜脈導(dǎo)管針以及侵入性操作的增加等因素，真菌性IPN的發(fā)生率呈逐漸上升的趨勢。本組資料亦證實(shí)了這一點(diǎn)，近兩年真菌性IPN的占比高達(dá)40.7%。其機(jī)制可能與腸道菌群紊亂、腸黏膜屏障受損、腸道通透性增加、腸道細(xì)菌移位以及機(jī)體的淋巴細(xì)胞功能障礙等相關(guān)[4-8]。除此之外，真菌性IPN的其它危險(xiǎn)因素還包括男性、年齡＞40歲、高APACHEⅡ評分、早期腎功能衰竭、早期機(jī)械通氣、ERCP操作、糖尿病、入院時(shí)低血壓、住院時(shí)間＞4周等[6,8]。因此，臨床上，對于有上述危險(xiǎn)因素的患者，尤其是當(dāng)常規(guī)抗菌藥物治療無效時(shí)，應(yīng)考慮可能存在真菌感染。預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物是否能有效預(yù)防胰腺壞死積液繼發(fā)的真菌感染以及降低胰腺炎的病死率，至今仍然有較大爭議。He等[22-23]認(rèn)為預(yù)防性應(yīng)用抗真菌藥物（大蒜素或小劑量氟康唑）可降低急性重癥胰腺炎患者真菌感染的發(fā)生率。但Chakrabarti等[24]則認(rèn)為預(yù)防性使用氟康唑反而增加急性重癥胰腺炎患者念珠菌的感染率，且可能增加患者病死率。

一旦診斷真菌性IPN，應(yīng)積極根據(jù)藥敏結(jié)果選用抗真菌藥物。但是，目前的共識是，單純應(yīng)用抗真菌藥物的治療效果十分有限[8-9]。感染源控制（source control）仍是治療真菌性IPN的關(guān)鍵措施[6]。既往，傳統(tǒng)的開腹胰腺壞死組織清除術(shù)是治療IPN的金標(biāo)準(zhǔn)。近年來，由于影像學(xué)、內(nèi)鏡學(xué)和外科等多學(xué)科的合作，微創(chuàng)技術(shù)不斷涌現(xiàn)，并且逐漸替代傳統(tǒng)開放手術(shù)，成為治療IPN的金標(biāo)準(zhǔn)，大大降低了IPN患者的病死率與并發(fā)癥發(fā)生率[17]。本中心145例IPN病例中，細(xì)菌性IPN 99例，同時(shí)合并細(xì)菌和真菌感染的IPN 41例，單純真菌性IPN 5例。本中心的經(jīng)驗(yàn)表明：以PCD、MARPN、以及內(nèi)鏡下引流或清創(chuàng)手術(shù)為代表的各類微創(chuàng)手術(shù)已成為治療IPN的主流。對于有反復(fù)持續(xù)性高熱等膿毒癥表現(xiàn)、CT提示局限性壞死灶（單腔或多腔）包裹良好且液化充分的患者，首選B超/CT引導(dǎo)下PCD治療，通過引流管對沖、調(diào)整引流管位置與口徑達(dá)到充分引流；對于靠近胃十二指腸壁的壞死灶，除了PCD外，可通過超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下壞死組織引流術(shù)（ETD）放置引流管或支架引流；固態(tài)壞死組織較多、有分隔、PCD后膿毒癥仍不能控制時(shí)，進(jìn)一步升階梯行MARPN手術(shù)，通過反復(fù)多次手術(shù)以達(dá)到壞死組織徹底清除；而對于微創(chuàng)技術(shù)無法控制感染或合并腸瘺、大出血等嚴(yán)重并發(fā)癥的患者，傳統(tǒng)開放手術(shù)仍具有十分重要的價(jià)值[13-18]。

至于真菌性IPN的臨床結(jié)局，一直頗有爭議，文獻(xiàn)報(bào)道的病死率為0～84%[4-5,7-9,25-29]。Reuken等[5,25-28]認(rèn)為真菌感染增加急性胰腺炎患者的并發(fā)癥率和病死率，并可能延長患者的ICU住院時(shí)間及總住院時(shí)間，合并真菌血癥患者的病死率更高。但Vege等[29]認(rèn)為真菌感染并不增加急性胰腺炎患者的病死率。本組研究中，真菌性IPN的病死率為17.3%，外科干預(yù)后住院時(shí)間為（50.0±28.0）d，與非真菌性I P N患者之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。但真菌性IPN患者往往需要更多的外科干預(yù)，且當(dāng)同時(shí)合并真菌血癥時(shí)，患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高（P＜0.05）。因此，合理選用抗真菌藥物及徹底的感染源控制是治療真菌性IPN的關(guān)鍵措施。